Coronamedicijn

Op zoek naar de achilleshiel van het coronavirus

‘Als je weet welke processen virussen gebruiken, kun je een strategie ontwikkelen om ze te dwarsbomen.’ Beeld LUMC

Door tijdgebrek gebruiken virologen tegelijkertijd de brute en slimme aanpak om een medicijn tegen het coronavirus te ontwikkelen. En ze duiken in het medicijnkastje voor bestaande middelen, al werken die ‘hooguit suboptimaal’.

We hadden al een medicijn tegen corona kunnen hebben, zegt Martijn van Hemert. Moeten hebben. “Mensen beweren soms dat de geneeskunde nauwelijks iets tegen virussen kan uitrichten en het lichaam een virale infectie zelf moet bestrijden. Niets is minder waar. We hebben goede middelen tegen bijvoorbeeld hepatitis of hiv. Maar daar is ook een flinke markt voor. In veel andere infecties is minder geïnvesteerd, omdat de doelgroep te klein leek of niet in een welvarend deel van de wereld woonde. Nu betalen we daarvoor de prijs.”

De ontwikkeling van een geneesmiddel kost tijd, zegt de viroloog van het Leids UMC. “Het is een traject dat normaal gesproken vele jaren duurt. En waarin 90, misschien wel 95 procent van de kandidaten afvalt. Dat traject proberen we nu te versnellen door stappen parallel te zetten. Bijvoorbeeld door middelen die in de eerste studies maar iets van een antiviraal effect laten zien, al snel in dure en tijdrovende experimenten verder te testen. Dat is niet de meest efficiënte route. Je zult zien dat er geld wordt verspild doordat zo’n hoopgevend middel toch niet blijkt te werken.”

Hij pleit, net als veel van zijn collega’s, voor een soort Deltaplan. “Nu is het even alle hens aan dek en werken we aan een middel tegen dit nieuwe coronavirus. Na deze pandemie komt er ongetwijfeld een nieuwe uitbraak. Dan moeten we iets op de plank hebben liggen, liefst een middel dat tegen verschillende coronavirussen werkt.”

De brute en de slimme aanpak

Er zijn twee routes die naar zo’n nieuw geneesmiddel kunnen leiden. Allereerst is er de brute aanpak, zoals Van Hemert het noemt: proberen. Kweek wat cellen op, infecteer ze met het virus en voeg er een stofje uit de chemische bibliotheek aan toe. In de meeste kweekbakjes gaan de cellen dood en valt het stofje af, maar soms overleven ze het en kan het stofje door naar de volgende ronde. “Die bibliotheek bevat honderdduizenden stoffen, dus je bent wel even bezig met het testen. Naar verwachting is er eens in de tienduizend keer een hit.”

Dat kan slimmer, zegt hij. “Maak gebruik van je kennis van het virus. Hoe bindt het aan lichaamscellen, hoe komt het de cel binnen, hoe vermenigvuldigt het zich? Virussen zijn voor veel functies afhankelijk van hun gastheer. Als je weet welke processen ze gebruiken, kun je een strategie ontwikkelen om ze te dwarsbomen.” Zo bindt het coronavirus met zijn zogeheten spike-eiwit aan een eiwit aan de buitenkant van de cel, verandert daarbij van vorm waarna het omhulsel van het virus fuseert met het celmembraan. Of: het virus maakt in de cel kopieën van zijn erfelijk materiaal. Daarvoor heeft het enzymen nodig, proteases, en een soort kopieerapparaat (waarin het polymerase-eiwit belangrijk is). Dat zijn allemaal goede doelwitten voor antivirale middelen.

Van Hemert: “Voor die processen is de vraag: hoe zien die eiwitten eruit, wat is het essentiële onderdeel dat het werk doet en kunnen wij een molecuul vinden dat precies past op dit onderdeel zodat de werking wordt geblokkeerd? Vaak moeten we er dan nog aan sleutelen totdat we een molecuul hebben dat als een sleutel in een slot past.”

Overblijvers gaan de klinische fase in

Of de kandidaten nu uit deze slimme strategie volgen dan wel uit de brute aanpak, daarna volgen ze dezelfde route. In celkweken en proefdieren wordt hun werkzaamheid getest, de giftigheid onderzocht en ook de zogeheten farmaco­kinetiek. Komen ze bijvoorbeeld heelhuids op de plaats van bestemming aan? Ook in deze fase vallen vele kanshebbers af, zegt Van Hemert.

De overblijvers gaan dan de klinische fase in, waarin ze op mensen worden getest. Eerst een zeer kleine, gezonde groep (hooguit enkele tientallen), om te zien of het middel veilig is. Dan bij zo’n honderd patiënten om te testen of het werkt. En tenslotte bij een zeer grote groep, enkele duizenden, om te zien hoe effectief het is. “Heel soms is het duidelijk en staan mensen na een paar dagen naast hun bed. Maar doorgaans is het effect vager, en heb je zo’n grote groep nodig om aan te kunnen tonen dat mensen er gemiddeld bijvoorbeeld drie dagen minder ziek van zijn.”

'De ontwikkeling van een geneesmiddel kost tijd. Dat proberen we nu te versnellen’Beeld LUMC

Sommige onderzoekers nemen een afsnijpaadje. Ze zoeken in hun medicijnkast naar bestaande middelen die wellicht ook tegen corona werkzaam zijn. Als ze gelijk krijgen, slaan ze stappen over in het ontwikkelingsproces. De middelen hoeven immers niet meer te worden getest op zoiets als veiligheid. Zo kwamen medicijnen als het malariamiddel chloroquine of de aidsremmer lopinavir in beeld.

Iets is altijd beter dan niets, zegt Van Hemert. “Er zit vaak wel een ratio achter waarom ze zouden werken. Maar ze zijn nooit voor dit doel ontwikkeld, dus die werking is hooguit suboptimaal. En dan is het de vraag of dat opweegt tegen de bijwerkingen.” Voor de korte termijn kunnen sommige kandidaten uitkomst bieden, vervolgt hij, eventueel in combinaties.

Dexamethason

Deze week bleek een oude ontstekingsremmer het leven van ernstige coronapatiënten soms te redden. De exacte resultaten moeten nog worden gepubliceerd maar de vermoedelijke verklaring is dat dexamethason het immuunsysteem dempt en sommige coronapatiënten aan een heftige afweerreactie, de zogeheten cytokinestorm, overlijden. Het middel werkt daarom waarschijnlijk alleen bij die specifieke groep patiënten en alleen in een latere fase van de ziekte. In het beginstadium kan een demping van de afweer juist nadelig zijn.

Chloroquine

Van alle middelen uit de oude doos kregen het malariamedicijn chloroquine en het iets minder giftige hydroxychloroquine de meeste aandacht. Ze blokkeren de route waarlangs de malariaparasiet voedsel uit zijn omgeving binnenhaalt. Ook virussen proberen langs deze weg, via een soort blaasjes, cellen binnen te komen. De blaasjes verzuren tijdens dit proces en daar maakt het virus misbruik van. Zijn zogeheten spike-eiwit, zijn sleutel tot de cel, verandert in een zure omgeving van vorm totdat hij ‘past’. Chloroquine blokkeert die verzuring en dat is de ratio achter het idee dat het middel zou werken tegen het coronavirus (bovendien dempt chloroquine de immuunrespons).

In celkweekjes werkte het wel maar bij de patiënt viel het effect tegen. Dat was te verwachten, zegt viroloog Van Hemert. “Chloroquine is om dezelfde reden al geprobeerd tegen hiv, de griep en knokkelkoorts, maar ook daar had het geen enkel effect.” De eerste toepassingen bij Covid-19-patiënten leken hoopgevend, maar al snel bleef daar niets van overeind.

Hiv-remmers

De combinatie van de hiv-remmers lopinavir en ritonavir werd aanvankelijk goede kansen toegedicht. Ze remmen een cruciaal enzym van het virus, het zogeheten protease. Ook het coronavirus beschikt over zulke enzymen maar die verschillen in detail net iets van het hiv-enzym. De remmer past daardoor niet goed waardoor hij net niet goed tegen corona werkt. Van Hemert: “Het doet wel wat, maar vooral bij hoge doses. Dan had de patiënt er eerder nadeel dan profijt van.”

Remdesivir

Remdesivir is een virusremmer die effectief is gebleken tegen ebola, en tegen Sars en Mers, die door vergelijkbare coronavirussen worden veroorzaakt. Het lijkt op één van de bouwstenen van RNA, adenine. Als het virus een kopie van zichzelf maakt, maar daarbij zo’n nepbouwsteentje gebruikt, stopt de opbouw van de RNA-keten.

Het middel lijkt een licht effect te hebben tegen corona, het verlaagt de ernst van de ziekte bij zware patiënten. “Het is geen wondermiddel”, zegt viroloog Van Hemert. “Je moet er vroeg bij zijn. Dus voordat de longen vol zitten met virus en de immuunreactie op gang is gekomen die vaak veel schade aanricht.”

Wellicht helpt een combinatie met een immuunonderdrukkend middel. “Maar dan moet je nauwkeurig timen en doseren.” Wetenschappers proberen de werking van remdesivir op te krikken door het viruseiwit te remmen dat de kwaliteit van het kopieerproces controleert.

Interferon

Interferon is een lichaamseigen stof dat de aangeboren afweerreactie stimuleert. Het brengt cellen in een soort antivirale toestand. Interferon is ooit gebruikt bij de behandeling van hepatitis C, maar daar is men mee gestopt omdat het middel veel vervelende bijwerkingen gaf. Er loopt nog wel een studie waarin interferon wordt gecombineerd met de twee hiv-remmers, maar veel wetenschappers zien er weinig heil in. Als het in een late fase aan ernstig zieke Covid-19-patiënten wordt gegeven, is de weefselschade vermoedelijk groter dan de genezende werking, tekende vakblad Science onlangs op.

Antilichamen

Het idee om zieken te behandelen met het bloed van genezen patiënten is al eeuwenoud. Ook in het bloed van herstelde coronapatiënten zitten antilichamen tegen het virus. Dat heeft echter alleen effect als ze heel vroeg, liefst preventief, worden toegediend, bijvoorbeeld om huisgenoten van een patiënt of zorgmedewerkers te beschermen. Als het virus de cellen is binnengedrongen, kunnen de antilichamen er niet meer bij. Toegediende antilichamen zijn na een paar weken of maanden uit het lichaam verdwenen.

Je kunt ook proberen ‘gezuiverde’ antilichamen te maken. Onderzoekers uit Utrecht en Amsterdam hebben bijvoorbeeld antilichamen gevonden die het nieuwe coronavirus neutraliseren. Maar van daaruit is het weer een lange weg eer deze antilichamen zijn ontwikkeld tot een veilig middel dat mensen beschermt tegen het virus.

Lees ook:
hoe het nieuwe wapen in de strijd tegen corona werkt

'Dexamethason is een paardenmiddel, geen wondermiddel’

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden