OnderzoekDementie

Onderzoek richt zich op eiwitten, maar ligt daar de genezing van Alzheimer?

null Beeld Getty Images/iStockphoto
Beeld Getty Images/iStockphoto

In Amerika is afgelopen zomer voor het eerst een medicijn tegen de ziekte van Alzheimer goedgekeurd. Het middel, dat bepaalde eiwitten uit de hersenen opruimt, is controversieel, vanwege de geringe voordelen voor patiënten en de ernstige bijwerkingen. Steeds meer wetenschappers zijn kritisch.

Jet Schouten en Emiel Woutersen

Is de oorzaak van Alzheimer te achterhalen? Je hoort over eiwitten, maar waar komen die vandaan? In de brasserie van Zorgcentrum de Meerwende stelt een oudere mevrouw de vraag waar wetenschappers al decennia het hoofd over breken en miljarden onderzoeksgeld heengaan. Geriater Kerst de Vries, van het Amsterdamse Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG) moet haar het antwoord schuldig blijven: “We weten dat er iets misgaat in de hersenen met bepaalde eiwitten, maar we weten niet wat dat in gang zet.”

De ongeveer twintig aanwezige ouderen, mantelzorgers en zorgmedewerkers, luisteren aandachtig naar het verhaal van de geriater. Ze zijn naar het zorgcentrum in Badhoevedorp gekomen voor het Alzheimercafé. Elke paar maanden organiseert Alzheimer Nederland met de hulp van vrijwilligers zo’n bijeenkomst om mensen met Alzheimer en hun naasten voor te lichten en samen te laten komen. Twee gastvrouwen lopen rond met thermoskannen koffie en thee, iedereen mag een pen en een blokje post-it’s met het logo van Alzheimer Nederland meenemen. “Om niet te vergeten”, staat erop.

Het nieuwe medicijn

Vandaag is het thema ‘Alzheimer en een nieuw medicijn’. “Er is namelijk een medicijn in Amerika geregistreerd”, zegt geriater De Vries. Oudere medicijnen zijn slechts symptoombestrijders, zegt hij, die bovendien maar heel beperkt helpen. “Dit medicijn zou voor het eerst echt wat tegen de oorzaak van Alzheimer moeten doen.” Maar eventuele hoge verwachtingen wil hij meteen temperen: “Het eerlijke antwoord is dat de resultaten tot nu toe erg tegenvallen. Op dit moment is er eigenlijk geen medicijn.”

De goedkeuring van het Amerikaanse middel in juni vorig jaar, dat Aducanumab heet en is ontwikkeld door het Amerikaanse farmabedrijf Biogen, was van meet af aan controversieel. Het bedrijf had de studie naar Aducanumab aanvankelijk stopgezet, bij gebrek aan goede resultaten. Maar bij een nieuwe analyse zei het bedrijf toch een positief resultaat te zien. Het onafhankelijk wetenschappelijk panel van de voedsel- en medicijntoezichthouder FDA, was daar echter niet van overtuigd: tien van de elf panelleden stemden tegen toelating. Volgens het panel was er onvoldoende bewijs dat proefpersonen die het medicijn namen minder snel achteruitgingen. Bovendien zijn de bijwerkingen substantieel: bijvoorbeeld zwellingen en bloedingen in de hersenen.

Geen alternatieven

Dat de toezichthouder toch besloot om het medicijn voorwaardelijk toegang te geven tot de Amerikaanse markt, kwam dan ook als een enorme verrassing. Drie leden van het wetenschappelijk panel namen ontslag, er loopt momenteel een onderzoek naar de contacten tussen FDA-medewerkers en werknemers van Biogen. Een belangrijke reden voor de goedkeuring, schrijft de FDA, is het gebrek aan alternatieven. Er zijn geen andere medicijnen zijn die iets kunnen uitrichten tegen Alzheimer, dus wil de toezichthouder patiënten toegang geven tot een potentieel middel, al moet verder onderzoek nog aantonen dat het ook echt werkt tegen de ziekte.

Een medicijn goedkeuren omdat er niets anders is, daar ging de Europese toezichthouder Ema ging niet in mee. In december vorig jaar keurde zij het medicijn af voor de Europese markt. Het middel kan dus ook niet worden voorgeschreven aan Nederlandse patiënten.

Eiwitten in de hersenen

Aducanumab is de laatste in een lange reeks medicijnen die allemaal op hetzelfde principe zijn gebaseerd: slaag je erin om het zogenoemde ‘amyloïde-eiwit’ op te ruimen uit de hersenen van Alzheimer-patiënten, dan zal dat de dementie ook vertragen of zelfs genezen. Amyloïde is een eiwit dat in de hersenen samenklontert tot ophogingen die ‘plaques’ worden genoemd. Deze plaques spelen een rol bij de vorming van andere karakteristieke structuren in het Alzheimer-brein: kluwens vezels gemaakt van het zogenaamde ‘tau-eiwit’. Het idee is dat de amyloïde-plaques en tau-kluwens de communicatie verstoren tussen hersencellen, zorgen voor ontstekingen in het brein en cellen doen afsterven. Het gevolg daarvan is dementie.

Farmaceuten doen al decennia onderzoek naar medicijnen die gebaseerd zijn op deze ‘amyloïde-hypothese’, en de resultaten vallen al decennia tegen. Bedrijven als Pfizer, Eli Lilly en Novartis gaven duizenden proefpersonen hun anti-amyloïde medicijn in grote wetenschappelijke studies, maar stopten tussentijds omdat de middelen niet effectief bleken. Sommige slaagden er überhaupt niet in om amyloïde te verwijderen. Bij Aducanumab lukte het wel om het eiwit uit de hersenen van patiënten op te ruimen, maar dit had geen effect op de geheugenproblemen van de proefpersonen.

Geen positieve resultaten

Afgelopen jaar publiceerden Amerikaanse wetenschappers een overzichtsstudie in The British Medical Journal waarin ze alle bekende studies naar anti-eiwitmedicijnen samenvoegden. Geen van de medicijnen bleek effectief in het verminderen van dementie, en ook samengevoegd was er geen positief resultaat. Steeds meer wetenschappers zijn kritisch over de focus op dit soort middelen. Toch blijven farmaceuten het proberen: van de medicijnen die het verst zijn in hun ontwikkeling, is het verwijderen van de eiwitten nog steeds het populairste mechanisme. Naast Aducanumab worden er momenteel drie andere kandidaten op grote groepen proefpersonen getest die zich ook richten op amyloïde.

Ondanks dat niet is bewezen dat patiënten door het medicijn minder hard achteruitgaan, vindt Wiesje van der Flier, de Amerikaanse goedkeuring van Aducanumab hoopvol. “Het was wat mij betreft echt een mijlpaal”, zegt Van der Flier, wetenschappelijk directeur van het Alzheimercentrum van het Amsterdam UMC. “Het geeft mij hoop dat er volgende, betere medicijnen aankomen.” Dit jaar worden de resultaten verwacht van twee grote studies naar medicijnen die op een vergelijkbare manier werken, zegt ze. “Dat wordt heel spannend.”

Het is ook niet zo gek dat die eerdere medicijnen niet goed werkten, zegt ze. Een aantal van de vroege studies richtte zich bijvoorbeeld niet op de juiste groep mensen. “Het heeft niet zoveel zin om de eiwitten te verwijderen uit de hersenen van patiënten met vergevorderde dementie. Dan is de schade al aangericht. Je moet je dus richten op jongere groepen patiënten, die de eiwitten wel in hun brein hebben, maar nog geen dementie.” Onderschat ook niet hoe belangrijk is het is voor patiënten om ergens op te kunnen hopen, zegt ze. Veel van hen snakken naar goed nieuws over een slopende ziekte. “Patiënten verdienen die hoop. En dan hoop ik maar dat het geen valse hoop is.”

Forse bijwerkingen

Niet alle wetenschappers delen die positieve insteek. “Het medicijn heeft geen effect op het denkvermogen van de patiënt, en bovendien zijn de bijwerkingen substantieel”, zegt Marcel Olde Rikkert, geriater en directeur van het Alzheimercentrum van het Radboud UMC. “Het wegwerken van amyloïde gaat gepaard met een ontstekingsreactie. Dat zorgt bij veel patiënten voor zwellingen en soms zelfs bloedingen in de hersenen.” Daarnaast hadden patiënten bijvoorbeeld last van duizeligheid, verwardheid en soms zelfs epileptische aanvallen.

De voortdurend tegenvallende resultaten, gecombineerd met de serieuze bijwerkingen die patiënten ervaren, zijn voor Olde Rikkert reden om geen onderzoek meer te doen naar medicijnen die amyloïde opruimen. “Dat hebben we al besloten in 2017 en ik heb sindsdien geen enkele reden gehad om dat standpunt te herzien. Ik twijfel überhaupt of het wel ethisch is om nog veel proefpersonen bloot te stellen aan deze middelen. De kans op schade is zoveel groter dan een relevant effect.”

Naast het feit dat de medicijnen keer op keer geen voordelen voor de patiënt opleveren, is er nog een ander probleem met de amyloïde-hypothese, zeggen critici. Er zijn ook heel veel ouderen die amyloïde in hun brein hebben, maar daar helemaal geen last van hebben. “Amyloïde speelt heus een rol bij Alzheimer, maar het is niet duidelijk wat die rol precies is”, zegt Edo Richard, neuroloog in het Radboud UMC. “Lang niet iedereen die zulke eiwitstapelingen in de hersenen heeft, ontwikkelt de ziekte ook. Bij relatief jonge mensen met dementie is het verband sterker, zegt hij. “Maar dat is slechts een kleine minderheid van alle patiënten.”

Onduidelijke link met Alzheimer

Het verontrust hem dat artsen vergaande conclusies verbinden aan de aanwezigheid van amyloïde, terwijl de link met Alzheimer dus niet zo duidelijk is. “Patiënten kunnen enorm schrikken als de dokter ze vertelt dat ze misschien in het voorstadium van Alzheimer zitten terwijl ze nog slechts lichte geheugenproblemen hebben en misschien wel nooit dementie zullen ontwikkelen”, zegt hij. In plaats daarvan moeten artsen eerlijk zijn tegen patiënten, zegt hij, en vertellen dat de link tussen eiwitten en Alzheimer onduidelijk is.

Richard wijst op nog een ander probleem: hoe eerder je begint, hoe meer mensen medicijnen moeten nemen. “Terwijl een aanzienlijk deel ook zonder medicijnen nooit dementie zal ontwikkelen.” Bovendien zegt hij, komt het farmaceuten natuurlijk goed uit dat de markt voor potentiële Alzheimer-patiënten in één klap een stuk groter wordt.

“De definitie voor Alzheimer is de afgelopen jaren eigenlijk verschoven”, zegt ook Pim van Gool, neuroloog in het Amsterdam UMC. Eerder werd de diagnose “ziekte van Alzheimer” aan de hand van symptomen gesteld, legt hij uit, ook omdat het alleen mogelijk was amyloïde en tau te meten na iemands dood. Nu is dat anders, en kunnen de eiwitten gemeten worden in het hersenvocht, en op PET-scans. “En nu is de aanwezigheid van amyloïde of tau al genoeg om iemand te diagnosticeren met zogenaamde ‘preklinische Alzheimer’.” Terwijl, zegt ook hij, veel van die mensen met deze eiwitten toch prima functioneren. “Als je het zo definieert dan heb je inderdaad een vorm van Alzheimer als je die eiwitten in je hersenen hebt. Maar dat is alsof je doelpalen opschuift omdat de spits steeds mis schiet.”

Wat werkt wel?

De vraag die onvermijdelijk rijst is: als medicijnen tegen amyloïde niet werken, wat werkt dan wel? Daar hebben de critici van de eiwit-hypothese ook geen eenduidig antwoord op. “We komen er sowieso niet met één middel’, zegt geriater Olde Rikkert, “we hebben verschillende medicijnen nodig voor verschillende deel-oorzaken van Alzheimer, net als bij hart- en vaatziekten.” Maar, erkent hij: “Daar zijn we nog ver van verwijderd.”

Wiesje van der Flier van het Amsterdamse Alzheimercentrum zegt dat medicijnen op basis van amyloïde nog steeds “de beste papieren hebben”. Mochten de resultaten van de komende studies negatief zijn, dan hebben we in ieder geval veel geleerd over Alzheimer, zegt ze. “En gelukkig doen we ook veel onderzoek naar andere werkingsmechanismen. En we onderzoeken ook andere factoren die van invloed kunnen zijn, zoals leefstijl en voeding.”

Wanhopige patiënten

Tot die tijd is Alzheimer een ziekte zonder kans op genezing. Patiënten weten dat ze onvermijdelijk achteruit zullen gaan, en uiteindelijk aan de ziekte zullen overlijden. Dat was uiteindelijk ook de belangrijkste reden dat de Amerikaanse toezichthouder FDA het Aducanumab-medicijn goedkeurde: dan is er tenminste iets voor al die wanhopige patiënten. “Ik vind dat echt een slecht argument”, zegt Radboud-neuroloog Richard. “Mensen willen niet voor de gek worden gehouden, dat verdienen ze ook niet.”

In het Alzheimercafé in Badhoevedorp zijn de bezoekers niet zo bezig met de vraag of er een medicijn is tegen de ziekte. Mensen knikken instemmend als geriater De Vries zegt dat de studies alleen interessant zijn voor de patiënten van de toekomst: “De patiënten van nu, daar is niets voor.” De volgende vragen gaan over de zaken die er directer toe doen in het leven van een dementerende: “Hoe krijg je eigenlijk een case-manager toegewezen?” En: “Kan je iemand dwingen naar de dagopvang te gaan als die dat niet wil?”

Dit onderzoek kwam mede tot stand dankzij steun van het Fonds Bijzondere Journalistieke Projecten.

Lees ook:

Deskundigen zien belangenconflict bij prominente alzheimeronderzoeker

Prominent alzheimer-onderzoeker Philip Scheltens is bestuurder in een investeringsnetwerk met aandelen in medicijnen die hij zelf onderzoekt. Dat kan niet, zeggen deskundigen.

Het nieuwe Alzheimer-’medicijn’ zadelt mensen alleen maar op met valse hoop

Alle wetenschappelijke seinen stonden op donkerrood, toch gaf de Amerikaanse autoriteit haar goedkeuring aan aducanumab als alzheimer-therapie. Onbegrijpelijk, vinden de hoogleraren neurologie Edo Richard en Pim van Gool, verbonden aan respectievelijk Radboudumc en Amsterdamumc.

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2022 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden