Jacht op een vaccin

Een bacterie als wapen tegen het virus

Vaccinontwikkeling in het laboratorium van Intravacc in Bilthoven.Beeld Frank van Biemen/intravacc

Met een vaccin dat geen antilichamen opwekt wil Intravacc uit Bilthoven de strijd aangaan met het coronavirus. Trouw volgt het bedrijf bij zijn zoektocht.

In de race naar een vaccin tegen het coronavirus zijn alle ogen gericht op de kopgroep. Op het Oxford-vaccin dat het dichtst bij de eindstreep lijkt. Op het selecte groepje uit de Operatie Warp Speed waar de Amerikaanse regering al haar kaarten op heeft gezet. Of op een van de dertig andere kandidaten die in de klinische fase zijn beland en op mensen worden getest.

Je zou bijna vergeten dat er nog een heel peloton kandidaat-vaccins achteraankomt. Volgens het overzicht dat de Wereldgezondheidsorganisatie bijhoudt, zijn er 149 vaccins in de maak die nog aan de humane testfase moeten beginnen. Aangezien die kop­lopers – of hun potentiële afnemers – voortdurend beweren dat begin volgend jaar kan worden begonnen met inenten, president Trump houdt het zelfs op begin november, lijkt dat peloton bezig aan een verloren race.

Dat zien ze in Bilthoven anders. Op het terrein waar ook het RIVM is gevestigd, werkt Intravacc aan maar liefst vier mogelijke vaccins tegen het virus. Drie van de vier zijn nog in de preklinische fase, in januari verwachten ze om één ervan op mensen te gaan testen. Maar niemand bij Intravacc vreest dat hun vaccins als mosterd na de maaltijd komen.

Directeur Jan Groen moet nog zien dat die koplopers in het voorjaar de finish halen. “Succes is hier niet gegarandeerd. Veel kandidaatvaccins zijn experimenteel. Het zijn zogeheten RNA-vaccins, concepten die nog nooit tot een werkzaam en toegelaten vaccin hebben geleid. Vergeet niet: we kennen meer dan tweehonderd virale luchtweginfecties, en er is maar één vaccin. Dat tegen de griep. En daarvan weten we dat de werkzaamheid beperkt is.”

De race naar hét vaccin is nog lang niet gelopen.Beeld Frank van Biemen/intravacc

Bescherming op lange termijn

Dat beaamt Elly van Riet, wetenschappelijk hoofdonderzoeker bij Intravacc. “Dat sommige vaccins al zo ver zijn, ligt ook aan het concept. Zo’n RNA-vaccin heb je snel in ­elkaar gezet. Maar bewezen is er nog niets. Voor ons als vaccinmakers zijn ze wel heel interessant. Als het gaat werken, gaat er een wereld open.” Dinja Oosterhoff, programma-directeur vaccins, valt haar bij. “Ik hoop echt dat er eentje tussen zit die voldoet. Maar ook dan verwacht ik dat er meerdere typen vaccins nodig zullen zijn. En dan zijn er nog voldoende mogelijkheden voor onze vaccins. Voor bescherming op langere termijn bijvoorbeeld, of voor specifieke groepen.”

Kortom, de race is nog lang niet gelopen. Daarom volgt Trouw de komende maanden de voortgang van de vaccinontwikkeling bij Intravacc. Welke ijzers hebben ze in het vuur? Hoe zouden ze moeten werken? En wat komt er zoal bij kijken voordat een slim idee is uitgewerkt tot een veilig en werkzaam product dat in miljoenenvoud kan worden geproduceerd?

Een van de wapens waarmee het bedrijf zich in de strijd mengt, is een bacterie. Om precies te zijn, de blaasjes die een bacterie doorgaans gebruikt om te communiceren, worden door Intravacc ingezet om het immuunsysteem te leren hoe het coronavirus moet worden bestreden. Dat klinkt vreemd, erkent Van Riet. “Ook virologen vinden dat een rare gedachte. Een virusinfectie is heel anders dan een bacteriële besmetting. De immuunrespons is ook anders. Toch hebben wij goede redenen om te denken dat dit gaat werken.”

Een immuunrespons die ook tegen de bacterie zal ageren

Ze hebben de nodige ervaring met deze blaasjes. Enkele van hun vaccins, onder andere tegen meningokokken, zijn erop gebaseerd. “De blaasjes lijken op de bacterie zelf”, zegt Van Riet. “Ze zijn veel kleiner maar er zitten dezelfde eiwitten op. Ze wekken een immuunrespons op die ook tegen de bacterie zal ageren. Het voordeel is: de blaasjes zijn levenloos en kunnen zich dus niet in het lichaam vermenigvuldigen. Je wordt er niet echt ziek van.” Je kunt de blaasjes dus gebruiken als vaccin tegen de moederbacterie, vult Oosterhoff aan. “Ons idee is nu: haal die specifieke eiwitten ervanaf en vervang ze door kenmerken van het coronavirus. Het bacterieblaasje wordt dan de basis voor een viraal vaccin.”

Maar, geven ze toe, dat is makkelijker ­gezegd dan gedaan. Zo’n eiwit heeft een zeer complexe structuur. Het is nog een ­hele toer om zoiets aan een bacterieblaasje vast te maken, zonder dat die vorm verloren gaat. En als het immuunsysteem een misvormd eiwit voorgeschoteld krijgt, leert het een verkeerde respons aan die bij een echte besmetting averechts kan uitpakken. Intravacc gaat er in de planning vanuit dat zo’n vaccin pas medio volgend jaar aan zijn klinische tests kan beginnen.

Beeld Frank van Biemen/intravacc

Heel ander concept

Er is een snellere route: het noodvaccin. Dat bereikt in januari al zijn eerste klinische fase. Het is wel een heel ander concept, benadrukken de twee onderzoekers. “Het zijn dezelfde blaasjes”, zegt Oosterhoff. “Maar nu hangen we er geen compleet eiwit aan, maar een klein stukje ervan, een peptide. Dan krijg je geen respons met antilichamen – het immuunsysteem ziet immers geen ­eiwit – maar als het peptide samen met

het blaasje wordt opgenomen door een lichaamscel, dan is dat aan de buitenkant van de cel te zien en stuurt het immuunsysteem er T-cellen op af die de geïnfecteerde cellen opruimen. Wij kunnen dat peptide zo ontwerpen dat die verandering aan de buitenkant hetzelfde is als bij een infectie door het coronavirus.”

Zelfs mensen uit het veld trekken bij dit verhaal de wenkbrauwen op, zegt Van Riet. “Sommige mensen zijn zo gewend aan ­bestaande concepten. Een vaccin dat geen antilichamen opwekt, kan niks zijn, denken ze. Dit vaccin is bedoeld voor het geval er een nieuwe pandemie zou ontstaan. Zo’n peptide heb je snel ontworpen en aangezien we heel goed weten welke reacties het geeft, is de veiligheid een veel kleiner issue dan bij standaardvaccins. Je kunt na een ­vaccinatie nog wel ziek worden, het virus dringt immers nog wel de cellen binnen. Maar die cellen worden daarna snel door de T-cellen opgeruimd. De sterfte wordt een stuk minder.”

Blaasjes in de vriezer

Dat is vreemd. Waarom is dat noodvaccin nu dan nog niet beschikbaar? “Het was inderdaad de bedoeling dat we de blaasjes in de vriezer klaar hadden liggen en er nu alleen een peptide aan hoefden te klikken”, erkent Oosterhoff. “Maar we hadden er nog het een en ander aan uit te zoeken. Je moet het productieproces zo inrichten dat je ze op grote schaal kunt maken en toch een zuiver product aflevert.”

Beeld Frank van Biemen/intravacc

Van Riet: “Voor een humaan vaccin moet je aan hoge kwaliteitseisen voldoen. Je bent maanden zoet met de analyses. Op universiteiten denken onderzoekers vaak dat ze er met een leuk idee zijn, maar meestal begint het echte werk dan pas.”

Ze mogen dan vertrouwd zijn met de bacterie die de blaasjes moet produceren, een meningokok, ze hebben er flink aan gesleuteld. Het kenmerkende eiwit voor de immuunrespons is er bijvoorbeeld af, het heeft een iets ander gen gekregen voor een betere blaasjesproductie en de blaasjes zijn voorzien van een haakje waar het peptide aan moet komen te hangen. Dan is het nog maar de vraag of de bacterie net zo goed groeit op de voedingsstoffen die ze gewend zijn hem aan te bieden.

Zekerheid valt niet te geven, vertrouwen is er wel

Maar gaat het ook werken? Zekerheid kunnen ze niet geven maar ze hebben er wel vertrouwen in. Oosterhoff laat grafieken zien van resultaten met vergelijkbare blaasjes, met virale of bacteriële peptiden. “Kijk, peptiden alleen wekken nauwelijks een immuunrespons op. Blaasjes alleen ook niet. Zelfs blaasjes en peptiden doen niet veel. Maar blaasjes waar peptiden aan vast zijn geklikt, geven een sterke reactie. Dus ja, wij denken dat dit gaat werken.”

Maar zoals gezegd, voordat ook de klinische studies met succes zijn afgerond, zijn we zeker een half jaar verder. Wie zit er dan nog te wachten op een noodvaccin? Van Riet: “Het is nog maar de vraag of er dan een vaccin is. Het is niet ondenkbaar dat de koplopers van nu alsnog afvallen. De Amerikanen nemen met hun Warp Speed een enorm risico. Dat is een pakket met vaccins die allemaal onbewezen zijn. Straks zitten ze met lege handen.”

Bovendien is de kans groot dat de eerste vaccins slechts matige bescherming bieden. In de Verenigde Staten ligt de lat bij een ­effectiviteit van 50 procent. Oosterhoff: “In dat geval zou ons vaccin een mooie aanvulling kunnen bieden. Dat het in combinatie met een ander vaccin een goede of langdurige bescherming biedt.”

En wie weet, mijmert Van Riet, misschien muteert het virus. “Wij hebben ons peptide zo ontworpen dat we het vaccin niet aan een mutatie hoeven aan te passen. Ik hoop niet dat zoiets gaat gebeuren, het zou een hoop ellende geven. Maar voor ons zou het een gamechanger zijn.”

Intravacc

Tot 2011 waren de ontwikkeling, productie en verspreiding van vaccins toebedeeld aan het Nederlands Vaccin Instituut. Toen dat werd opgeheven, gingen de publieke taken (waaronder het Rijksvaccinatieprogramma) naar het RIVM en werden de vaccinproductiefaciliteiten ­verkocht aan het Indiase Serum Institute. Voor onderzoek en ontwikkeling werd in 2013 ­Intravacc opgericht. Er werken 140 mensen, onder andere aan de verbetering van bestaande vaccins, zoals het polio- of het RSV-vaccin. Maar ook aan het ontwikkelen van productieprocessen. “Wij zijn vaak een brug tussen de academie en het farmaceutisch bedrijf”, zegt ­directeur Jan Groen.

Platforms

Zoals het een vaccinbedrijf betaamt, heeft ook Intravacc enkele zogeheten platforms. Technieken die men goed in de vingers heeft en vanwaaruit een ­vaccin wordt opgebouwd. Het Oxford-vaccin heeft bijvoorbeeld als basis een verkoudheidsvirus waaraan de genetische code voor een eiwit van het coronavirus is toegevoegd. Het virus verspreidt zich in het lichaam, dringt cellen binnen en maakt corona-eiwitten aan. Zo wordt het immuunsysteem geleerd hoe het op het echte coronavirus moet reageren.

Intravacc probeert iets vergelijkbaars met het zogeheten Newcastle Disease Virus, dat kippen ziek maakt maar voor de mens onschadelijk is. Aan dat NDV moet de code voor het corona-eiwit komen te hangen. “Ons platform is eigenlijk de cellijn waarop we dit virus kunnen ­laten groeien”, zegt Elly van Riet. “Voorheen groeiden virussen voor vaccins veelal op tumorcellen of kippeneieren. Daar kleven allerlei bezwaren aan. Met onze Vero-cellen, die oorspronkelijk van een aap stammen en ­oneindig kunnen delen, beheersen we dat groeiproces veel beter. We hebben er ook veel ervaring mee, met het polio­vaccin bijvoorbeeld.”

Toch is de planning dat dit vaccin niet eerder dan eind 2021 de klinische test­fase in gaat. Het kost nog veel werk om uit te zoeken hoe het NDV goed groeit op de Vero-cellen. Dat Oxford zo’n voorsprong kon nemen, kun je geluk noemen, zegt Van Riet. “Maar het was ook te danken aan een bewuste keuze. Ze hadden met hun platform al een vaccin tegen Mers, een ander coronavirus, ontwikkeld. Ze hoefden alleen het eiwit te vervangen. Veel veiligheidsanalyses waren gedaan.”

Kwaliteit

Vergelijk het met een appeltaart. Je kunt er een bakken zoals je vroeger geleerd hebt, je kunt ook een kant-en-klaar pak in de winkel kopen. De ingrediënten zitten in het pak, de bakinstructies staan achterop. Toch lijkt het resultaat zelden op het plaatje aan de voorkant.

Dat is bij de productie van een vaccin wel een vereiste. De bacteriën bijvoorbeeld die Intravacc gebruikt, moeten eerst ­onder ideale omstandigheden groeien. Juiste temperatuur, zuurgraad en voedingsstoffen. Vervolgens moeten de blaasjes die ze produceren, worden ­geoogst en ontdaan van achtergebleven bacterieresten of afvalstoffen. Je moet dat productieproces volledig beschrijven, zodat iedereen het overal ter wereld kan uitvoeren met hetzelfde resultaat, zegt Ronald Maas, hoofd bacteriële procesontwikkeling. “Tijdens de ontwikkelfase mag je bij wijze van spreken nog wat ­extra suiker toevoegen voor een beter ­resultaat, maar daarna niet meer.”

Bovendien moet je dat proces opschalen. Eerst bedenk je hoe je 1 liter met ­bacteriën produceert, en daarna moet blijken of dat bij bijvoorbeeld 50 liter ook lukt. Wat niet vanzelfsprekend is.

Alles moet in een protocol zijn vastgelegd. Hoe je het doet, waar je de grondstoffen vandaan haalt, welke checks zijn ingebouwd. “Pas als dat protocol is goedgekeurd, kun je aan de humane tests beginnen”, zegt Juli ten Velde van kwaliteitsbewaking. En wat is daarbij de bottleneck? Ten Velde: “De verkrijgbaarheid van grondstoffen. Nu de hele ­wereld aan een vaccin werkt, is er schaarste aan van alles. Je staat heel snel achteraan in de rij.”

Lees ook:

Een vaccin uit honderden

De vaccinrace: welke variant haalt de eindstreep?

En:

Ook Janssen Vaccines uit Leiden werkt aan een coronavaccin

De race naar een coronavaccin is geen sprint, maar een marathon

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden