Wetenschap Regeneratieve geneeskunde

Waarom lukt het artsen maar niet om kraakbeen te laten herstellen?

Het kniegewricht, het kraakbeen is roze gekleurd. Beeld Colourbox

Kraakbeen lijkt eenvoudig weefsel. Toch lukt het artsen niet dit te herstellen. Dat hadden ze al 250 jaar kunnen weten.

Een mens is nooit af. Ook een volwassen lichaam is nog in voortdurende staat van verbouwing. Zieke of versleten cellen worden met een zekere regelmaat vervangen. De huid vernieuwt zichzelf elke maand, de darmwand krijgt zelfs om de vier dagen een geheel nieuwe bekleding. Een gehalveerde lever groeit vanzelf weer aan.

Sinds mensenheugenis maken artsen van dit principe gebruik. Een wond hoeft vaak slechts verbonden te worden of gehecht, ze heelt door de aanmaak van nieuwe huidcellen. En wat gips of een stalen pin doet wonderen bij een gebroken been.

De regeneratieve geneeskunde gaat een stapje verder. Hier wordt het lichaam direct geholpen bij het herstel. Bijvoorbeeld door een structuur aan te bieden waarlangs bloedvaten hun weg kunnen vinden. Of een mal die een orgaan zijn vorm kan geven.

Daar worden successen mee behaald, het ­lichaam accepteert voor tal van onderdelen de aangeboden hulp. Behalve voor het kraakbeen; ondanks vele inspanningen is het niet gelukt om versleten gewrichten te laten herstellen. “Toen ik twintig jaar geleden aan mijn promotieonderzoek begon, stond dit vak in de kinderschoenen”, zegt Jos Malda, hoogleraar regeneratieve geneeskunde aan de Universiteit Utrecht. “We dachten dat we met het kraakbeen de eerste resultaten zouden boeken. Kraakbeen leek immers heel simpel van opbouw. Een elastisch raamwerk, wat eiwitten en vocht. Geen bloedvaten, geen zenuwen.”

De Schotse arts William Hunter zei het al in 1743

Dat viel tegen. Malda had het kunnen weten, net als zijn vakgenoten. Al in 1743 had de Schotse arts William Hunter geschreven dat schade aan de gewrichten niet alleen heel vervelend was, maar dat versleten kraakbeen ook nooit meer herstelde. “Veel medische kennis uit de achttiende eeuw is inmiddels achterhaald”, zegt René van Weeren, hoogleraar ­diergeneeskunde in Utrecht. “Maar dit is nog steeds waar. Het is een gigantisch probleem. Iedereen kent wel iemand in zijn familie met een nieuwe heup of knie. En dat is het enige wat we kunnen bieden. Ideaal is het niet. Zo’n kunstgewricht gaat immers lang niet altijd een leven lang mee.”

Onlangs herinnerden Van Weeren en Malda hun vakgenoten aan de waarnemingen van Hunter. In een artikel in Nature Reviews Rheumatology deze zomer riepen ze hen op om een stap achteruit te zetten en zich af te vragen waardoor al die pogingen mislukten. Ook al zag het er soms veelbelovend uit en ontstond er iets wat op kraakbeen bleek. “Het heeft, in ieder geval deels, te maken met de focus op de celbiologie”, schreven de twee. “Op het regenereren van de benodigde cellen. Terwijl er ook aandacht zou moeten zijn voor de structuur van het gewricht.”

De afdeling regeneratieve geneeskunde van de Universiteit Utrecht maakt met de 3D-printer matjes van imitatiekraakbeen, die de structuur van collageen imiteren. De hoop is dat versleten kraakbeen ooit hiermee is te vervangen. Beeld Universiteit Utrecht

Kraakbeen heeft een biomechanische functie, legt Van Weeren uit op zijn werkkamer. “Het moet dezelfde krachten kunnen opvangen als het bot, maar het moet ook glad zijn, zodat twee vlakken over elkaar kunnen glijden. En het moet schokken kunnen dempen. Dat stelt niet alleen eisen aan het type cellen, maar ook aan de architectuur van het weefsel. Ons vak heet in het Engels niet voor niets tissue engineering. Het is net als een ingenieur die een brug wil bouwen. Het gaat niet alleen om de materialen die hij gebruikt. Een goede architectuur is minstens zo belangrijk.”

De natuur heeft daar een elegante oplossing voor bedacht. Heel anders dan de meeste weefsels heeft het kraakbeen nauwelijks cellen. Even voor de goede orde: het gaat hier om gewrichtskraakbeen. Het lichaam kent vele soorten kraakbeen. Het zit in de oorschelp, in de neus, de luchtpijp. Alle botten zijn ooit als kraakbeen begonnen.

Druk je op het kraakbeen, pers je het water eruit

Gewrichtskraakbeen is het dunne laagje – één à twee millimeter – dat de knie of de heup zijn souplesse geeft. Het grootste deel bestaat uit een zogeheten extracellulaire matrix. Een netwerk van eiwitkabeltjes (collageen), die in bogen op het bot staan. In die netjes zitten wat cellen die de structuur onderhouden en een speciaal soort suikereiwitten, proteoglycanen. Van Weeren: “De proteoglycanen trekken ­water aan en dat water geeft het netwerk zijn stevigheid. Maar als je daarop duwt, pers je het water eruit. Zo vangt het kraakbeen dus schokken op. Haal je de druk weg, dan stroomt de matrix weer vol met water, en daarbij komen ook meteen voedingsstoffen voor de ­cellen mee.”

De suikereiwitten worden eens in de dertig à driehonderd dagen vervangen, maar bij het collageen gaat het eerder om driehonderd jaar. Er wordt wel collageen aangemaakt, maar het lukt het lichaam niet of nauwelijks om dat in de netwerkstructuur in te bouwen. Alsof het de handleiding mist, waarin staat hoe het collageen zich moet formeren. “Om eerlijk te zijn: we weten niet waardoor het kraakbeen niet herstelt. Wellicht komt het doordat het geen eigen bloedvoorziening heeft. Hoe dan ook, we weten dat het wel eeuwen kan duren eer het is vervangen. In ieder geval is de eigenaar van dat kraakbeen dan al lang overleden.”

Tot verbazing van de Utrechters zorgde het artikel in het vakgebied voor veel ophef. “Iedereen wist het, of had het kunnen weten. En toch was het best controversieel”, zegt Jos Malda. “Ergens begrijp ik dat wel. Het hele veld heeft een kwart eeuw op de klassieke ­route gezeten: help het lichaam een beetje en het herstelt zelf zijn versleten gewricht. En dan komen wij met het verhaal dat die aanpak niet werkt.” Van Weeren: “Mensen zijn van een bepaald concept uitgegaan en vervolgens heel druk geweest om dat te ontwikkelen. Dan is het lastig om te accepteren dat ze van het begin af aan fout zaten.”

De twee erkennen in hun artikel dat zij het antwoord ook niet weten, maar ze hebben wel een suggestie voor hoe het wel zou kunnen lukken. “Besef dat het lichaam in zijn ontwikkelingsfase een permanente structuur voor het kraakbeen heeft aangelegd”, schrijven ze. “Een structuur die zich niet vernieuwt. Herstel beschadigd kraakbeen dan ook met een permanente, niet-afbreekbare structuur.”

De afdeling regeneratieve geneeskunde van de Universiteit Utrecht maakt met de 3D-printer matjes van imitatiekraakbeen die de structuur van collageen imiteren. De hoop is dat versleten kraakbeen ooit hiermee is te vervangen. Hier is een close-up van o’n matje te zien. Beeld Universiteit Utrecht

Een 3D-printer werkt aan een soort minuscule ijsblokjesvorm 

In zijn laboratorium laat Malda zien hoe ze dat voor zich zien. Gestaag werkt daar een 3D-printer aan wat ze een ‘matje’ noemen: een structuur die nog het meest doet denken aan een minuscule vorm voor ijsblokjes. De printer trekt een reeks dunne parallelle lijntjes van buigbaar plastic. Eerst een reeks van links naar rechts, dan zo’n zelfde laag er haaks bovenop. En dat herhaalt hij oneindig vaak, totdat hij een ‘matje’ heeft met vakjes van één millimeter hoog.

Die vakjes vullen ze met een gelatine-achtige vloeistof, met daarin de suikereiwitten en cellen die voor het onderhoud zorgen. Malda: “Zo imiteren we de kraakbeenstructuur, maar daarmee zijn we er nog niet. Het moet wel blijven zitten”. Het idee is dat ze in de toekomst bij de patiënt niet alleen het versleten kraakbeen verwijderen, maar ook een deel van het bot. Op het kunstmatige botplaatje dat daarvoor in de plaats komt, verankeren ze het matje van imitatie-kraakbeen.

Ook dat is nog verre van ideaal. “We hebben al eens kleine gewrichtjes gemaakt voor konijnen”, zegt Malda. “En dan blijkt de praktijk toch een stuk complexer. Op een filmpje was te zien hoe het matje de belasting doorstaat. Maar dat zijn krachten in één richting. In werkelijkheid wordt van alle kanten aan zo’n gewricht geduwd en getrokken.”

Daarom is het ook zo mooi om te zien hoe de natuur dat probleem heeft opgelost, reageert Van Weeren. “De collageenbogen staan kriskras over elkaar heen, waardoor ze afschuifkrachten uit alle richtingen kunnen opvangen.” De bogen doen Malda denken aan de gewelven van een kathedraal. Daar zie je dezelfde verhoudingen tussen de hoogte en de afstand tussen de pilaren. “We onderzoeken nu de kraakbeenstructuur bij allerlei dieren. Van muis tot olifant. En daar zien we inderdaad diezelfde verhoudingen. Dat is nog iets anders dan het zelf maken. We zijn al blij als we met de 3D-printer vierkante patronen ­weten te tekenen.”

Toch is er nog een tweede optie. Tijdens de ­embryonale fase maakt het lichaam wel kraakbeen aan, inclusief de architectuur van de collageenbogen. Die aanmaak gaat door in de eerste levensjaren. Malda: “In die levensfase is er dus een celpopulatie en zijn er randvoorwaarden waardoor het wél kan. In theorie zouden we het kraakbeen dus kunnen herstellen door die situatie te recreëren. Alleen hebben we nog geen idee hoe dat zou moeten.”

Wellicht dat ze hier iets kunnen leren van het paard

Wellicht dat ze hier iets kunnen leren van het paard, het specialisme van Van Weeren. Hij ­bestudeert hun gewrichten. Om de paarden te kunnen helpen, maar ook om ervan te leren: paardegewrichten lijken sterk op de mense­lijke variant. Van Weeren: “Met dit verschil: paarden zijn nestvlieders. Ze moeten binnen een half uur na de geboorte kunnen staan. Ze worden met hetzelfde half ontwikkelde kraakbeen geboren. Hoe doen ze dat? Hoe krijgt hun kraakbeen zo snel de gewenste sterkte?”

Het heeft te maken met genexpressie, zegt hij. “In de embryonale en de postnatale fase staan bepaalde genen aan. Als we zouden weten welke, dan zouden we ze kunnen activeren en herstelt het lichaam zelf de kraakbeenschade. Dat doe je natuurlijk liever dan iets lichaamsvreemds inbrengen. We tasten nu nog in het duister. En het is niet ondenkbaar dat we met zo’n ingreep iets anders initiëren. Een tumor bijvoorbeeld.”

Het doet hem denken aan de hype rond stamcellen. “Of nee, nog eerder. Twintig jaar geleden werd het humane genoom ontrafeld. Nu zijn we klaar, dacht iedereen. Nu kennen we alle genen. Maar wat doen die genen? Hetzelfde gebeurde met de stamcellen. Daarmee kunnen we alle weefsels opnieuw laten groeien, dachten we. En ook dit bleek veel complexer dan gedacht. Tja, het leven is het resultaat van miljarden jaren evolutie. Je kunt niet verwachten dat we die ontwikkeling in dertig jaar kunnen evenaren.”

Zo perfect hoeft het niet te zijn, reageert Malda. “Onze aanpak heeft iets kubistisch. Maar je moet het probleem ook functioneel benaderen. Het gaat erom dat het kapotte kraakbeen wordt hersteld.”

Fabrieksmodel van een knieprothese. Beeld Werry Crone

Onherstelbaar

Tien tot vijftien procent van alle zestigplussers lijdt aan artrose, afbraak van gewrichtskraakbeen. Het verlies is onomkeerbaar en als het een belangrijk gewricht betreft, rest de patiënt vroeg of laat niets anders dan een kunstknie of -heup. Die ingreep is vaak succesvol, al gaat zo’n kunstgewricht hooguit vijftien jaar mee. “Je kunt het opnieuw vervangen”, zegt René van Weeren. “Ideaal is het niet. Bij de operatie gaat bot verloren. Een tweede vervanging is eigenlijk onmogelijk.”
Precies een jaar geleden meldden onderzoekers van UMC Utrecht het succes dat ze hadden geboekt bij de behandeling van knieartrose. Met een beugel werd het gewricht zes weken lang uit elkaar getrokken. Daardoor ontstond er ruimte in het gewricht waardoor het kraakbeen tot rust kon komen en kans kreeg zich te herstellen.
De ingreep bracht verlichting en bij sommige patiënten kon de operatie met een prothese meer dan tien jaar worden uitgesteld, maar de structuur van het kraakbeen werd niet hersteld, zegt Jos Malda. “Door de extractie komt het kraakbeen tot rust en vermindert de ontsteking. Maar het is geen definitief herstel, zoals na een botbreuk.”

Lees ook:
Waarom een verloren been nooit meer aangroeit

Als een heup is versleten of een nier uitgevallen, kan een arts dit lichaamsdeel hooguit vervangen. Onderzoekers in Maastricht proberen het lichaam aan te zetten tot herstel. Daarbij kijken ze met afgunst naar de salamander.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden