null

Zelfvernietiging

Waardoor het immuunsysteem soms ontspoort? Dat is een uitermate complex verhaal

Beeld Anna June van Duijn

Bij auto-immuunziekten als reuma of ms valt de afweer het eigen lichaam aan. Vergissing van het systeem, of een trigger van buitenaf? ‘Vergeet de rol van het orgaan zelf niet.’

Reuma was een eeuw geleden een echte volksziekte. Niet zo dodelijk als die andere grote kwaal, tuberculose, maar veel mensen gingen gebukt onder de pijn in spieren, botten en gewrichten. Terwijl tegen tbc therapieën en kuren werden ontwikkeld, moest de reumapatiënt het doen met een warm bad of een aspirientje, de pijnstiller die rond 1900 op de markt was gekomen. Pas in de tweede helft van de vorige eeuw kwamen er middelen die het ziekteverloop stuitten, zoals ontstekingsremmers.

Leo Joosten maakte zelf mee wat dit betekende. Toen hij in de jaren tachtig begon bij de afdeling reumatologie van het Nijmeegse Radboudziekenhuis, zaten de meeste patiënten nog in een rolstoel. “Nu komen ze lopend de kliniek binnen”, zegt Joosten, inmiddels hoogleraar mechanismen van ontstekingsziekten aan datzelfde Radboudumc. “De behandeling is vele malen verbeterd.”

Hij heeft het dan over reumatoïde artritis. Reuma is een containerbegrip waar ook ziektes als jicht of artrose onder vallen. ‘Echte’ reuma is een auto-immuunziekte: het afweersysteem richt zich tegen het eigen weefsel. In dit geval is het kraakbeen dat als vreemd wordt gezien. Joosten: “De afweer gaat ermee door totdat alle kraakbeen is verwijderd. En de patiënt geen gewricht meer over heeft.”

Een belachelijke gedachte

Het idee dat het immuunsysteem zich tegen zijn gastheer zou keren, was rond 1900 nog een ‘belachelijke gedachte’ (aldus de immunoloog en latere Nobelprijswinnaar Paul Ehrlich, die zo'n soort ‘zelfvernietiging’ niet voor mogelijk hield). Inmiddels is niet alleen het idee geaccepteerd, het mechanisme is ook in tal van varianten gezien en begrepen, van type 1 diabetes en multiple sclerose tot psoriasis en coeliakie.

De grote vraag is nog: waardoor ontspoort het immuunsysteem? Is het een vergissing van het systeem zelf, wellicht door een genetisch foutje? Wordt de aanval getriggerd door invloeden van buitenaf, zoals een virusinfectie? Of is het misschien het orgaan zelf dat het onheil over zich afroept?

Het moet op de een of andere manier beginnen met een reactie tegen een stofje uit het lichaam zelf, zegt Joosten. “Anders is het immers geen auto-immuunreactie.” Neem SLE, zegt hij, ook wel lupus genoemd, dat ook in die reumacontainer zit. “We denken dat lupus begint met een overmatige celdood. De afweer ziet DNA dat vrijkomt, als lichaamsvreemd en komt in actie. Er ontstaan antistoffen die zich aan dit DNA binden, waarna de antistof-DNA-complexen zich ophopen in de nieren. Ook bij andere auto-immuunziekten zien we dat organen dermate beschadigd raken dat ze lichaamsvreemde elementen afgeven.”

Een ander idee is dat een invloed van buitenaf de afwijking veroorzaakt. “Roken is zo’n factor. Dat heeft een sterke associatie met auto-immuunziekten. Roken kan afwijkingen veroorzaken aan eiwitten - ze vervormen bijvoorbeeld - waardoor de afweer ze niet meer als eigen ziet.”

Het kan op een laag pitje staan

Zo’n auto-immuunreactie loopt niet bij iedereen uit de hand. Dat hangt volgens Joosten af van de erfelijke eigenschappen van de gastheer. Bijvoorbeeld als iemand net de verkeerde genen heeft waardoor de reactie niet goed wordt gereguleerd. “Het hele proces kan lange tijd op een laag pitje staan. De hoeveelheid vervormde eiwitten blijft dan laag. Op een gegeven moment gaat het een drempel over waarna het immuunsysteem reageert. Er komt een ontsteking op gang waardoor nog meer cellen dood gaan en nog meer vervormde eiwitten in de bloedbaan terechtkomen. Wat een klein brandje leek, is een grote brand geworden. Blussen lukt niet meer en de afweer gaat door totdat alles is opgeruimd.”

Zijn collega Taco Kuijpers, hoogleraar kinderimmunologie aan het Amsterdam UMC, heeft er een iets andere kijk op. “Het is de vraag of er een generiek principe is dat voor alle auto-immuunziekten geldt. Soms is er een omgevingsfactor is die de zaak triggert, zoals een infectie. Het is ook goed denkbaar dat het begint bij een orgaan dat veel eiwitten aanmaakt, zoals een hormonale klier. In de massale aanmaak zitten ook minder goed gevormde eiwitten. Zo’n proces van vervormde eiwitten kan op hol slaan. Maar eigenlijk weten we het gewoon niet. Het zijn hypotheses.”

Hij benadert de vraag van de andere kant, vanuit het immuunsysteem. Dat is niet perfect, benadrukt hij. “Bij de rijping van de immuuncellen, van de T-cellen in de thymus en de B-cellen in het beenmerg, gaat soms wat mis. Op zich is er een regelmechanisme dat elke cel controleert: zit er iets aan dat tegen het eigen lichaam is gericht? Dat mechanisme is heel streng, 95 procent van de cellen wordt afgekeurd en geëlimineerd.”

Toch glipt er af en toe een zogeheten autoreactieve immuuncel doorheen. Kuijpers: “Met als gevolg dat wij allen meer of minder van die cellen in ons bloed hebben. Wij zijn allemaal enigszins geladen voor een auto-immunologisch fenomeen. Of en wanneer dat tot een ziekte leidt, is niet zo evident. Dat kan van iemands genetische predispositie afhangen, of in gang worden gezet door een omgevingsfactor zoals een virusinfectie.”

Misschien roept het orgaan zelf om vernietiging

Begin dit jaar opperden Amerikaanse immunologen een derde kijk op de zaak. Vlak de rol van het orgaan dat wordt aangevallen, niet uit, schreven ze in het vakblad Science Advances. Het immuunsysteem is er niet alleen om ons te beschermen tegen indringers zoals virussen, het kan ook cellen opruimen die dreigen te ontsporen. Als een cel bijvoorbeeld dreigt te verworden tot een kankercel, en het lukt hem niet om zichzelf te vernietigen, dan zendt hij chemische stofjes uit, cytokines, om het immuunsysteem te alarmeren.

De Amerikanen vergeleken het DNA van mensen met diabetes type 1, reuma, lupus of multiple sclerose, met dat van gezonde mensen en ontdekten dat tachtig procent van de varianten in de patiëntengroep iets met dat alarmsysteem te maken had. Volgens hen kunnen auto-immuunziekten ontstaan als door deze varianten soms het alarm afgaat terwijl er niets aan de hand is.

Kuijpers voegt daar nog een laag aan toe. Het immuunsysteem is zeer complex en kent ook iets wat hij de perifere tolerantie noemt: een systeem om het autoreactieve proces te onderdrukken. Kuijpers: “Deze cellen geven een dubbel signaal af: zie mij gestrest zijn, maar maak me niet dood. De bètacellen in de alvleesklier bijvoorbeeld, die verantwoordelijk zijn voor de productie van insuline, zijn maar met weinig. Die moet je niet te snel opruimen. Daarom geven ze ook een stopsignaal af en het immuunsysteem herkent dat signaal. Bij auto-immuunpatiënten werkt die perifere tolerantie wellicht niet goed.”

null Beeld Anna June van Duijn
Beeld Anna June van Duijn

De tumor heeft zich het stopsignaal eigen gemaakt

Dat idee wordt bevestigd in een andere tak van de geneeskunde, bij kankerpatiënten die met immuuntherapie worden behandeld. Daarbij worden T-cellen van de patiënten getraind om tumorcellen aan te vallen. De tumor echter heeft zich de kunst van het stopsignaal eigen gemaakt. Kuijpers: “Daarom wordt bij immuuntherapie die perifere tolerantie voor een deel uitgeschakeld. Maar die ingreep treft dan álle cellen, met als gevolg dat patiënten een wapen tegen die sluimerende auto-immuunreactie kwijt zijn. Dertig procent krijgt door de immuuntherapie last van auto-immuun fenomenen, die tot ziekte kunnen leiden, zoals darmontstekingen, functieverlies van de schildklier of verlies van huidpigment zoals bij vitiligo.”

Het is een uitermate complex verhaal, zegt Kuijpers een paar keer tijdens het gesprek. Bij sommige auto-immuunziekten spelen antistoffen tegen lichaamseigen bestanddelen (auto-antistoffen) een grote rol, waarmee het lichaamsweefsel wordt gebrandmerkt, bij andere juist niet en is het puur een reactie van de T-cellen. “Je kunt de ziektes niet onder één noemer vangen. Nog niet.”

Ook de Amerikaanse immunologen stellen zich terughoudend op. De genetische overeenkomst tussen patiënten biedt perspectieven voor een algemene therapie, schreven ze. Maar ze voegden daar meteen een disclaimer aan toe: “Het immuunsysteem is volhardend en heeft een olifantengeheugen. Als de T-cellen eenmaal lichaamseigen eiwitten in het vizier hebben, blijven ze aanvallen.”

Vrouwen vaker de klos

Auto-immuunziekten zijn niet eerlijk tussen de geslachten verdeeld. In een enkel geval, zoals bij de ziekte van Bechterew, is de patiënt vaker een man. Maar vrouwen zijn veel vaker de klos. Multiple sclerose, reumatoïde artritis, de ziekte van Hashimoto, het zijn vaak vrouwen.

Verklaringen liggen voor de hand. Het kan met hormonen te maken hebben. Vaak treden de ziektes op, of verdwijnen ze, bij hormoonwisselingen, zoals in de puberteit of na de menopauze. Een zwangerschap verlicht de symptomen vaak tijdelijk. Een gezegde onder artsen luidt dan ook dat een zwangerschap de beste therapie is tegen reuma. Farmaceutische bedrijven proberen al jarenlang maar voorlopig tevergeefs dit hormooneffect in een medicijn te benutten.

Een andere hypothese legt een verband met het X-chromosoom. Daar zitten veel genen op die een link hebben met het immuunsysteem. Mannen hebben een X- en een Y-chromosoom, vrouwen hebben twee X-chromosomen. De activiteit van één van de twee chromosomen wordt in principe uitgezet. Een kwart van de genen ontsnapt aan die inactivatie. Vrouwen hebben daarmee een veel grotere kans dat zo’n immunologisch belangrijk gen sterker tot expressie komt. Goed tegen infecties, niet zo goed wat auto-immuniteit betreft.

En dan is er nog het delicate evenwicht dat het immuunsysteem van een vrouw moet zien te bewaren tijdens een zwangerschap. Zij moet beschermd blijven tegen een infectie, het kind mag door de afweer niet worden afgestoten, maar in sommige fases van de zwangerschap is een ontsteking juist nodig om de vrucht kans te geven zich te nestelen. Hoe is nog onduidelijk, zeiden wetenschappers deze zomer in vakblad Nature, maar het is in dit licht niet verrassend dat het vrouwelijke immuunsysteem eerder uit de rails raakt. Vooral ook omdat het voor een goede balans belangrijk is dat de placenta regelmatig communiceert met de afweer. In de menselijke evolutie was dat vanzelfsprekend, maar nu niet meer. De moderne vrouw is veel vaker niet dan wel zwanger. Dat maakt een auto-immune aanval waarschijnlijker, suggereren de wetenschappers.

Een welvaartsziekte?

De schattingen lopen uiteen maar vermoedelijk lijdt wereldwijd 4 à 5 procent van de mensheid aan een auto-immuunziekte. Er zijn vele tientallen van deze ziektes bekend, maar de meeste zijn (uiterst) zeldzaam. Zeven auto-immuunziekten komen, volgens een recent overzicht van de Scientific American, bij meer dan één op de duizend mensen voor: de huidziekten psoriasis en vitiligo, de ziekten van Hashimoto en van Graves (treffen de schildklier), coeliakie (ook wel glutenintolerantie genoemd), reumatoïde artritis en type 1 diabetes.

Een Amerikaanse studie in het vakblad Arthritis & Reumatology suggereerde vorig jaar dat auto-immuunziekten tegenwoordig vaker voorkomen. De onderzoekers hadden 14.000 bloedmonsters bestudeerd die tussen 1988 en 2012 waren afgenomen. In 11 procent van de oudste monsters troffen ze autoantistoffen aan, in de jongste ging het om 16 procent. De aanwezigheid van deze stoffen is een voorbode van een auto-immuunziekte, maar zo ver hoeft het niet te komen. Niettemin is een stijging van 50 procent (van 11 naar 16) een teken aan de wand.

Naar de oorzaken is het slechts gissen, zegt immunoloog Taco Kuijpers. “Er zijn zoveel factoren die een rol zouden kunnen spelen - leefstijl, medicijngebruik, vervuiling of urbanisatie - dat het ondoenlijk is om aan te geven welke van belang zijn geweest.”

Karelië, een regio in Noordoost-Europa, geeft daarvoor een inkijkje. Karelië werd na de Tweede Wereldoorlog gesplitst in een Fins en een Russisch deel. Het Finse deel ontwikkelde zich naar westerse maatstaven, het Russische bleef landelijk. De twee bevolkingsgroepen zijn genetisch gelijk, maar zeventig jaar na de oorlog komen auto-immuunziekten in het Finse deel veel vaker voor. Coeliakie bijvoorbeeld zes keer zo vaak, type 1 diabetes zelfs tien keer. Een gevolg van de andere leefstijl? Hoeft niet, de Russische baby’s zijn ingeënt tegen tbc, de Finse niet. Dit BCG-vaccin beschermt ook tegen andere virusinfecties die een auto-immuunziekte zouden kunnen triggeren.

Lees ook:

Vreemde ordetroepen voor de afweer

In Leiden zoeken wetenschappers naar manieren om auto-immuunziekten met stamcellen te beteugelen. Een belofte vooralsnog, maar wel een die gestaag ingelost lijkt te worden.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden