Een patiënt met long covid wordt onderzocht.

AnalyseBlijvend ziek

Theorieën genoeg, maar long covid blijft een mysterie

Een patiënt met long covid wordt onderzocht.Beeld DPA

Minuscule bloedpropjes, een op drift geraakte afweer, achtergebleven virus. Theorieën genoeg om long covid te verklaren, maar bewijzen ontbreken nog. ‘En zolang je de oorzaak niet weet, kun je niet goed behandelen.’

Joep Engels

De helft van de mensen die een coronabesmetting hebben gehad kampt na drie maanden nog met gezondheidsklachten, meldde het RIVM deze week. Vermoeidheid, hoofdpijn, concentratieproblemen; mensen hebben het gevoel nog steeds niet de oude te zijn.

Soms hebben die klachten niets met de infectie te maken, een kwart van de Nederlanders heeft er ook zonder corona last van. Maar een grote groep knapt maar niet op. En een deel van hen is er echt slecht aan toe. “Sommige mensen komen, maanden nadien, bij wijze van spreken nog steeds niet van de bank af”, zegt Michèle van Vugt, hoogleraar infectieziekten aan Amsterdam UMC.

Om hoeveel mensen in Nederland het gaat, is onduidelijk. Tienduizend, twintigduizend? “Het is zeer waarschijnlijk een onderschatting”, zegt Van Vugt. “Wat wij hier op de polikliniek zien, is het topje van de ijsberg. Veel patiënten durven er niet goed voor uit te komen, bang als ze zijn dat ze niet serieus worden genomen. Dat men denkt dat het een soort burn-out is.”

Ze willen wel, maar kunnen niet

Mensen met extreme long covid (of PASC, zoals het syndroom officieel heet: Post-Acute gevolgen van een Sars-Cov2-infectie) raken heel snel vermoeid. Als ze een inspanning moeten leveren, schiet hun hartslag omhoog en gaat hun conditie erop achteruit. Terwijl wat beweging doorgaans juist goed doet als iemand herstelt van bijvoorbeeld een griepje.

Van Vugt: “Deze mensen leidden vóór covid een regulier leven. De meesten waren fit, sportief. Maar nu niet meer. Ze willen wel, maar ze kunnen niet. Ze ervaren het als een lichamelijk probleem. Maar als het maanden aanhoudt, heeft het vanzelf effect op de geest.”

Ogenschijnlijk zijn deze mensen gezond, benadrukt ze. Ze lijken hersteld van covid. “Als je naar hun longen luistert, hoor je niets abnormaals. En ook hun bloedwaardes vertonen geen afwijkingen.”

‘Bij elke patiënt lijkt iets anders aan de hand’

De medische wetenschap heeft op dit moment geen bewezen verklaring voor het ontstaan van long covid. De ziekte zelf is ook nog niet duidelijk gedefinieerd, zegt Merel Hellemons, longarts aan het Erasmus MC in Rotterdam. “Het is een heterogeen beeld. Er is niet één type ziekte. Bij elke patiënt lijkt iets anders aan de hand. Het varieert van reukverlies tot gedwongen het bed houden.

“Er zijn ook geen diagnostische criteria voor long covid, behalve dan dat je twaalf weken na een doorgemaakte infectie nog klachten hebt. Dat maakt het lastig om één oorzaak te benoemen. Het lijkt eerder op een complexe samenhang van factoren. Een puzzel waar we nog niet alle stukjes van hebben.”

Niettemin zijn er wel de nodige hypotheses. Het ligt voor de hand om het immuunsysteem als de schuldige aan te wijzen. Ook bij een corona-infectie zelf is het veelal een op hol geslagen afweer die de grootste schade aanricht. “Wellicht is het immuunsysteem bij sommige patiënten niet tot rust gekomen”, zegt Hellemons. “Doordat het niet goed is gereset. Of doordat er nog virussen, of stukjes virus, in het lichaam circuleren en de afweer continu wordt geprikkeld. Een afweer die voortdurend aan het werk is, vreet energie.”

Virusresten aangetoond

Er zijn studies waarbij virusresten bij patiënten zijn aangetoond, stukjes viraal RNA of viruseiwitten, maanden na de infectie. In de darmen met name, maar ook in de longen, spieren, diverse organen en zelfs in het brein. Maar, benadrukt Hellemons: “Geen enkele studie heeft die aanwezigheid kunnen relateren aan long covid. Een causaal bewijs hebben we dus nog niet.”

Het immuunsysteem lijkt ook op een andere manier uit de pas kunnen zijn gelopen. Bij sommige long-covidpatiënten zijn auto-antilichamen aangetroffen, alsof de afweer zich ineens tegen het lichaam zelf heeft gekeerd. “Het zou een foutje van het systeem kunnen zijn”, zegt Hellemons. “Misschien lijken eiwitstukjes van het virus wel op eiwitten van het lichaam en vergist de afweer zich.” Maar ook hier geldt dat experimentele bewijzen ontbreken.

Ten slotte is er het idee dat de afweer zich zo heeft uitgeput in de strijd tegen corona dat andere, sluimerend aanwezige virussen hun kans schoon hebben gezien. Zo’n 80 procent van de mensen is drager van zo’n latent virus, zoals het cytomegalovirus of het epstein-barrvirus (dat de ziekte van Pfeiffer veroorzaakt). Voor deze theorie pleit dat dergelijke, opvlammende virussen ook in verband worden gebracht met ME (ook bekend als het chronisch vermoeidheidssyndroom). “Er is veel overlap”, zegt Hellemons. “In beide gevallen gaat het om een invaliderende vermoeidheid, die door inspanningen ook nog eens verslechtert. En ook bij ME-patiënten kan de hartslag omhoog schieten als ze gaan staan.” Maar opnieuw geldt: de experimentele data geven er nog geen overtuigend bewijs voor.

Bloedstolsels in de verdachtenbank

Een andere verklaring voor long covid zet bloedstolsels in de verdachtenbank. Dat is niet zo gek gedacht. Het coronavirus zelf kan tromboses veroorzaken. Alleen: zulke bloedstolsels zijn niet bij long-covidpatiënten aangetroffen. Maar wel minuscule bloedpropjes, beweren onder andere Italiaanse en Zuid-Afrikaanse onderzoekers. Zij hebben onder een zogeheten fluorescentiemicroscoop zulke propjes gezien. Ze hebben ook waargenomen dat die propjes fijne haarvaten in de longen kunnen afsluiten waardoor delen ervan geen zuurstof meer krijgen.

Het is een hot topic, bevestigt Hellemons, maar deze bevindingen zijn nog nergens bevestigd. “Intussen is er bijvoorbeeld wel in Duitsland een kliniek die voor grof geld – 500 euro – een test aanbiedt op de aanwezigheid van deze bloedpropjes. Terwijl onduidelijk is of de propjes de basis van de klachten vormen, kun je een therapie krijgen waarbij het bloed buiten het lichaam wordt gefilterd en met een hoge dosis antistolling wordt teruggeleverd. Die antistolling kan levensbedreigend zijn. En wie weet is het dweilen met de kraan open, en ontstaan telkens opnieuw stolseltjes.”

Toch zijn de bloedpropjes één van de hypotheses waarmee Michèle van Vugt in Amsterdam UMC aan de slag is gegaan. Samen met Brent Appelman en Rob Wust heeft ze twee groepen coronapatiënten, die niet in het ziekenhuis zijn beland, onderzocht. De helft van de patiënten had na een doorgemaakte coronabesmetting ernstige long covid, de anderen hadden geen klachten meer. “Het idee was”, zegt ze, “dat bij die eerste groep iets in hun spieren is gebeurd. Aan hun longfunctie ligt het niet, die is goed, maar na een kleine inspanning zijn ze toch bekaf.”

Long covid en vaccins

Uit de studie van het RIVM kwam ook naar voren dat vaccins nauwelijks beschermen tegen long covid. Ze verkleinen de kans op een infectie, maar wie ondanks vaccinatie toch wordt besmet (de alfa- of deltavariant, overigens), loopt net zoveel kans op blijvende klachten als mensen die zich niet hebben laten inenten.

Dat is een aanzienlijk slechter resultaat dan dat van een Amerikaanse studie, waaruit begin mei werd geconcludeerd dat vaccins de kans op long covid aanmerkelijk verlaagden. Eind van de maand kwam een onderzoek in Nature Medicine niet verder dan een reductie van 15 procent.

Dat is opmerkelijk. Als long covid wordt veroorzaakt door een afweer die actief blijft, bijvoorbeeld doordat er virusresten zijn achtergebleven of het systeem zichzelf niet goed weet af te schakelen, dan zou je een gunstig effect van vaccins verwachten. Die bereiden het immuunsysteem immers voor op een infectie. De afweer zou dan beheerster moeten reageren.

De meeste vaccins leren het immuunsysteem om het virus te herkennen aan zijn zogeheten spike-eiwit, zegt longarts Merel Hellemons. “Het heeft nog allerlei andere eiwitten die de afweer in disbalans kunnen brengen.”

Als de RIVM-studie wordt bevestigd door ander onderzoek zou dat slecht nieuws zijn, zegt ze. We weten weliswaar niet wat het risico van de omikronvariant is, maar we laten het virus nu vrijwel onbelemmerd rondgaan. “Met het idee dat de vaccins bescherming bieden. Voor een vrij grote groep zal dat niet zo blijken te zijn.”

Het zou dus kunnen dat heel kleine bloedpropjes in de haarvaten van de spieren de bloedstroom stoppen, waardoor het weefsel als gevolg van zuurstoftekort geen energie kan leveren. Een fenomeen dat Van Vugt kent van malaria, een infectie waarin ze is gespecialiseerd. De bloedpropjes bij long covid kunnen zijn ontstaan tijdens de infectie, of door een auto-immuunreactie. Van Vugt: “Het kan ook dat het virus invloed heeft gehad op de energiehuishouding van de spiercellen. Of dat de mitochondriën van de cellen, de energiefabriekjes, hun energie niet meer goed overdragen. Wellicht is het virus zelf nog actief in de spiercellen. En als laatste hypothese: we kunnen ergens tegenaan lopen wat we nu niet hebben kunnen bedenken. Het is immers een nieuwe ziekte.”

Kleine hapjes spierweefsel weggehaald

Om al die hypotheses te testen heeft een chirurg bij de proefpersonen spierbiopten afgenomen: vóór en na een inspanning zijn er kleine hapjes spierweefsel weggehaald – ‘best pijnlijk’, erkent Van Vugt. Dat weefsel is op allerlei manieren onderzocht: op de opbouw van spiervezels, op hun functionaliteit, op de aanwezigheid van bloedpropjes, virussen of antilichamen. Ook heeft een patholoog de cellen op afwijkingen bekeken.

De resultaten worden momenteel geanalyseerd, maar ze kan al wel zeggen dat er duidelijke verschillen zijn tussen de twee groepen. “Wat die verschillen betekenen, blijkt pas als we het onderzoek hebben afgerond. Ik moet oppassen dat ik nu al conclusies trek. Het gevaar bestaat dat ik dan te snel mijn eigen idee bevestigd zie. We moeten eerst die vier hypotheses bewijzen dan wel uitsluiten. Het kunnen ook verschillende oorzaken voor verschillende varianten van long covid zijn. Of ze beïnvloeden elkaar en wij moeten ze uit elkaar rafelen.”

Niettemin geven deze eerste resultaten haar goede moed. “Als we weten wat de oorzaken zijn van long covid, als we daar objectieve, verifieerbare bewijzen voor hebben, kunnen we gaan werken aan een behandeling. Die bewijzen zijn essentieel: je kunt niet gaan behandelen als je niet goed weet wat er aan de hand is.”

Hersenschade

Behalve met vermoeidheid of kortademigheid kampen veel long covid patiënten ook met cognitieve problemen. Ze kunnen zich moeilijk concentreren, hebben problemen met hun geheugen en ze hebben een soort waas in hun hoofd. Het lijkt een heel ander type klachten, hoewel sommige onderzoekers denken dat kleine bloedstolsels verantwoordelijk kunnen zijn voor het uitvallen van hersenfuncties.

Er zijn ook aanwijzingen dat het virus zelf tot het brein kan weten door te dringen en daar ontstekingen veroorzaakt. Begin deze maand meldden artsen van Amsterdam UMC en UMC Utrecht dat ze bij twee long-covidpatiënten een omvangrijke hersenontsteking hadden vastgesteld. Dat kan een verklaring zijn voor de hersenmist, en wellicht ook voor andere symptomen van long covid. Maar twee patiënten is echt te weinig om een conclusie aan te verbinden, zegt internist-infectioloog Michèle van Vugt, die ook betrokken was bij deze studie.

Lees ook:

RIVM: Vaccinatie beschermt niet tegen meeste langdurige covid-klachten

Aanhoudende vermoeidheid, kortademigheid of concentratieproblemen: vaccinatie tegen corona lijkt slechts beperkt te beschermen tegen de meeste long-covidklachten.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2022 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden