Het academisch ziekenhuis Maastricht selecteert embryo's voor moeders die willen voorkomen dat hun kinderen een erfelijke vorm van borst- of darmkanker krijgen.

InterviewErfelijkheidsonderzoek

Speuren naar genetische foutjes in het DNA. ‘We zoeken naar spelden in een hooiberg’

Het academisch ziekenhuis Maastricht selecteert embryo's voor moeders die willen voorkomen dat hun kinderen een erfelijke vorm van borst- of darmkanker krijgen.Beeld ANP XTRA

Soms duidt alles erop dat een ziekte erfelijk is, maar is het foutje in de genen niet te vinden. Stefan Barakat probeert de zoekopdracht te verfijnen.

Joep Engels

Stefan Barakat is arts op de afdeling klinische genetica van het Rotterdamse Erasmus MC. Hij behandelt patiënten met een aangeboren afwijking in de hersenen. Hij zoekt naar foutjes in hun DNA, in de hoop op een gerichte therapie.

Het is een discipline die in de media veel aandacht krijgt, maar die in de medische wereld nog vaak wordt vergeten. “De kinderen die op mijn spreekuur komen, hebben vaak al een hele odyssee achter de rug. Ze zijn door diverse specialisten gezien. Een kinderarts, een internist, een neuroloog. Die zoeken naar voor de hand liggende oorzaken: een tumor, een infectie. Dat is logisch, want in hun optiek zijn dat waarschijnlijke oorzaken. Maar de laatste jaren wordt steeds duidelijker dat veel ziektes een erfelijke oorzaak hebben. De zoektocht naar genetische foutjes is duur, maar je kunt er een hoop onnodige zorg mee besparen.”

Barakat weet dat die zoektocht niet altijd succesvol is. “Zelfs als we sterke aanwijzingen hebben dat de ziekte genetisch van aard is, vinden we in meer dan de helft van de gevallen die oorzaak niet. Ook al lopen we alle drie miljard letters van het DNA af, dan nog zien we geen spelfoutje. Het zijn spelden in een hooiberg, die wij zoeken. Ik probeer die hooiberg kleiner te maken.”

De blackbox van de genetica openen

Want Stefan Barakat staat niet alleen in de kliniek, hij is ook onderzoeker in het laboratorium. Daar brengt hij ziektes die hij in de praktijk is tegengekomen in kaart én verzamelt hij nieuwe kennis voor de kliniek. Of zoals hij het zelf zegt, in het laboratorium probeert hij ‘de blackbox van de genetica te openen’.

In de afgelopen jaren ontdekte hij met zijn team de oorzaak van een nog onbekende erfelijke hersenziekte en wist hij de spreekwoordelijke hooiberg een factor tien kleiner te maken. De Koninklijke Akademie van Wetenschappen is zo onder de indruk van de manier waarop Barakat (1984) deze brugfunctie vervult dat ze hem heeft beloond met een ‘Early Career Award’, die op 14 februari wordt uitgereikt.

De genetica kwam bij toeval op zijn pad. Net als de meeste studenten had hij aan het begin van zijn studie maar een vaag idee wat hij wilde worden. Huisarts wellicht, of chirurg. “Maar dat werd het niet. Ik kan prima tegen bloed, hoor. Maar de bijna militaire hiërarchie in de operatiekamer, waar de hoofdchirurg het helemaal voor het zeggen heeft, is niets voor mij.”

Hij krijgt tijdens zijn studie de mogelijkheid een onderzoeksmaster moleculaire geneeskunde te volgen. Dat bevalt zo goed dat hij er ook zijn promotie-onderzoek aan wijdt. “Ik ben bij toeval de genetica in gerold, maar ik was op slag verliefd. En het mooie is: nu combineer ik onderzoek met patiëntenzorg. In de kliniek spreek ik mijn patiënten en hun families uitvoerig. Net als een huisarts, maar mijn consulten duren wel een uur.”

Elk kwartier een epileptische aanval

In 2017 krijgt hij in zijn kliniek een meisje van drie maanden oud te zien dat lijdt aan een vorm van epilepsie die zo ernstig is – elk kwartier heeft ze een aanval – dat haar hersenen zich niet kunnen ontwikkelen. “Ze is slechts drie jaar oud geworden. Ze heeft nooit leren praten of lopen, was zo goed als blind en werd met sondevoeding in leven gehouden. Ze was het eerste kind van gezonde ouders, epilepsie kwam in hun families niet voor en we konden ook geen foutje vinden in haar DNA dat wees op epilepsie. Maar uit ervaring wisten we dat zo’n storing in de ontwikkeling van de hersenen iets erfelijks moest zijn.”

De onderzoekers vinden wel een ander foutje in het DNA, een mutatie in het zogeheten UGP2-gen. Dit gen was wel bekend, maar nooit in verband gebracht met epilepsie. Het team van Barakat legt in het lab die link wel. De genetici kweken met stamcellen minihersenen en dan blijkt de mutatie afwijkingen te veroorzaken. Daarnaast bouwen ze het foutje in bij zebravisjes en die krijgen ook epileptische aanvallen. Barakat: “Het bewijs dat deze mutatie de oorzaak was, was daarmee wel geleverd, maar het ging nog steeds om één patiënt. Wat moesten we ermee?”

Om antwoord te krijgen op deze vraag neemt hij zijn toevlucht tot GeneMatcher, een internetsite waar onderzoekers hun casus kunnen voorleggen. Een soort Tinder voor genetici, zegt hij. “Je voert je mutatie in, samen met de beschrijving van de ziekte, en de vraag of meer mensen dit zijn tegengekomen.” Zo vindt hij wereldwijd veertig kinderen met dezelfde hersenafwijking en mutatie van hetzelfde gen. “Het bizarre was: al die kinderen hadden exact dezelfde spelfout.”

De fout wordt niet gecompenseerd

Een erfelijke ziekte kan ontstaan als een kind van beide ouders een gemuteerd gen ontvangt. De ouders zelf weten vaak niet dat ze drager zijn – ze hebben immers ook een gezond gen – maar het kind heeft de pech dat die fout niet gecompenseerd wordt. Het zijn bijna altijd verschillende mutaties, zegt Barakat. “Maar in dit geval hadden beide kopieën van het gen bij alle kinderen telkens exact dezelfde schrijffout. Dat was gek. Waren andere spelfouten überhaupt niet levensvatbaar? Is deze positie in het gen de zwakke schakel, zoals een moeilijk woord altijd op dezelfde manier fout wordt gespeld? Of delen vader en moeder eenzelfde voorouder waarin deze mutatie is ontstaan?”

Die laatste optie lijkt in eerste instantie niet zo waarschijnlijk. De eerste meldingen die bij hem binnenkomen, betreffen kinderen uit Canada en de Verenigde Staten. Maar bij nader inzien blijken ze allemaal familiebanden met India te hebben. En ook de nieuwe gevallen komen uit die regio: Pakistan, Iran. Als Barakat de familielijnen doortrekt, komt hij tot de conclusie dat deze kinderen een gemeenschappelijke voorouder hebben gehad die 600 jaar geleden in het zuiden van Iran moet hebben gewoond, in Beloetsjistan.

Dat verklaart de genetische fout bij de kinderen met Indiase voorouders, maar hoe zit het dan met zijn eigen patiëntje? Haar ouders zijn van Nederlandse komaf. “Toen ben ik de geschiedenisboeken ingedoken. En ontdekte ik dat de Nederlandse VOC daar in de regio, in Bandar Abbas, een handelspost bezat. Kennelijk werd daar niet alleen kruidnagelen verhandeld maar was er ook genetische uitwisseling.”

Ten slotte ontrafelt hij de stambomen van de vader en de moeder van zijn patiënt en ziet dat ze elkaar in de achttiende eeuw gekruist hebben. Sindsdien komt de mutatie in beide families voor. “Het kind heeft de ontzettende pech gehad dat die mutaties bij haar weer samenkwamen.”

Een syndroom op naam

De ziekte heeft zijn naam gekregen, en die van zijn promovenda: het Barakat-Perenthaler syndroom. Het meisje heeft hij niet meer kunnen helpen. Haar ouders nog wel; zij kunnen kiezen voor pre-implantatie genetische diagnostiek. Daarbij wordt gekeken of het embryo, dat middels ivf is ontstaan, vrij is van de genetische mutatie, voordat het in de baarmoeder wordt geplaatst.

Maar dat is niet het enige dat uit dit onderzoek voortvloeit. “Het bewuste gen speelt een rol in het glucose-metabolisme in de hersenen. Dat biedt aanknopingspunten voor een medicijn. Niet alleen voor patiënten met deze mutatie. Er is een vergelijkbare genetische epilepsie, ook met een glucose-deficiëntie. Die groep is veel groter en zou ook gebaat kunnen zijn bij zo’n medicijn. Dit zijn we nu aan het onderzoeken.”

De schakelaar doet het niet

Genetisch onderzoek is niet altijd zo’n succesverhaal, voegt hij eraan toe. “Een mens heeft ongeveer 20.000 genen. Van vier- à achtduizend genen weten we dat ze bij een mutatie een ziekte veroorzaken. En toch vinden we zo’n spelfoutje slechts in 30 tot 50 procent van de gevallen waarbij we zeker dachten te weten dat het erfelijk was. Het kan natuurlijk zijn dat het toch een virus is geweest, maar de laatste tien, twintig jaar groeit het idee dat de genen weliswaar foutloos kunnen zijn, maar dat ze niet op tijd worden aan- of uitgezet. Dat de schakelaar het niet doet.”

Het DNA zit vol met zulke schakelaars en de gedachte is dat die te vinden moeten zijn op dat deel dat geen gen bevat. Het deel dat niet codeert voor een eiwit. “Dat werd vroeger vaak het junk-DNA genoemd. Het beslaat 98 procent van de keten. Daarvan dachten we altijd dat het geen functie had, maar dat kwam doordat we dit junk-DNA gewoon niet goed begrepen. De variatie die we daarin zien, kan wel degelijk betekenis hebben. Intussen zijn er, bij toeval, enkele schakelaars gevonden en die blijken heel ver van hun target-gen af te kunnen liggen. Dat zijn die spelden in de hooiberg.”

Twee paden

In zijn streven om die hooiberg kleiner te maken bewandelt hij twee paden. Het eerste is dat van de bio-informatica. Barakat laat een computer met een slim algoritme speuren naar patronen in het DNA. Wat zijn de aanwijzingen dat genen aan of uit staan? “Zo hebben we 40.000 schakelaars gelokaliseerd en hebben we gezien voor welk gen ze zijn. Inderdaad, er zijn meer schakelaars dan genen. De evolutie heeft gezorgd voor een robuust systeem. Ze zijn er ook in soorten. Sommige zijn voor aan of uit, andere zijn een soort dimmers.”

Op het andere pad kijkt hij of hij de functionele stukjes van het junk-DNA zichtbaar kan maken. Letterlijk: Barakat knipt het DNA in miljoenen stukjes van een paar honderd bouwstenen en bouwt die in op zogeheten DNA-constructen, samen met een gen dat codeert voor een fluorescerend eiwit. In het laboratorium kan hij die stukjes laten oplichten. Tenminste, als er een schakelaar op zit. “Samen met die route van de bio-informatica hebben we een grote atlas van schakelaars kunnen samenstellen. We begrijpen de variatie nog steeds niet goed. Maar als we nu het hele genoom aflezen, al die drie miljard letters, weten we waar we op moeten letten. We hebben de 98 procent junk teruggebracht tot 5 à 10 procent junk met functie.”

Mutaties herkennen

Barakat heeft intussen al een nieuw plan ontwikkeld om schadelijke mutaties op te sporen. Hij werkt samen met de TU Delft aan een geautomatiseerd systeem dat aan iemands uiterlijk bepaalde erfelijke afwijkingen zou moeten herkennen. “Iedereen kent de typische gelaatstrekken bij het syndroom van Down. Al is het nog lastig om die exact te omschrijven. Ook andere genetische ziektes hebben hun kenmerken. De ene arts is er beter in dan een andere om die te zien. We zijn aan het kijken of we een slim algoritme kunnen leren om mutaties te herkennen.”

Jaarlijks worden in Nederland meer dan tienduizend kinderen geboren met een zeldzame ziekte. Soms is die ziekte ernstig, vaak is de oorzaak genetisch. Vaak ook wordt die niet – op tijd – herkend. Met een snelle diagnose kan eerder worden begonnen met een behandeling. Of juist beter van niet. “Veel van deze kinderen belanden direct na hun geboorte op de ic. Soms kan het vinden van een genetische aanleg ook richting geven. Is het wel zinvol om te behandelen? Ik begrijp dat je je hiermee richting een hellend vlak begeeft. Maar met genetische kennis kun je ook veel leed voorkomen.”

Lees ook:

Erfelijkheid is een rekbaar begrip

Genen gelden als de zegen en de vloek van onze voorouders. Ze zijn zoveel meer.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2022 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden