De Vlaamse baby Pia kreeg in oktober 2019 in de VS gentherapie, nadat een sms-actie voor haar viraal was gegaan.

Spierziekte

Peperdure gentherapie om te kunnen kruipen en misschien zelfs te lopen

De Vlaamse baby Pia kreeg in oktober 2019 in de VS gentherapie, nadat een sms-actie voor haar viraal was gegaan.

Dankzij nieuwe gentherapieën zijn er ineens middelen tegen de voorheen onbehandelbare, dodelijke spierziekte SMA1. Prachtig, maar een behandeling kost miljoenen. 

U kunt helpen baby Milena uit Rusland te redden, Arthur uit Brazilië, ­Ruslan uit de Verenigde Staten of Jayme in Nederland. Hun ouders zijn net als vele anderen een crowdfundingsactie ­gestart om 1,9 miljoen euro in te zamelen. Zoveel kost namelijk Zolgensma, een middel ­tegen de zeldzame spierziekte SMA (spinale spieratrofie). 

Deze gentherapie kreeg de Vlaamse baby Pia oktober vorig jaar, nadat een sms-actie voor haar viraal was gegaan. De zestien maanden oude peuter kan nu haar hoofdje optillen, omrollen, zelf eten en tien seconden rechtop zitten. “Maar het grote wonder is niet geschied”, vertellen de ouders in een interview met dagblad Het Laatste Nieuws. “Het doet ongelooflijk veel pijn om te beseffen wat Pia niet kan en ook nooit zal kunnen.”

De levensreddende injectie die Pia kreeg, bevat onschadelijke virusdeeltjes die een extra stukje DNA het lichaam in loodsen. Baby’s met SMA hebben de pech dat hun SMN1-gen niet werkt. Daardoor missen ze het eiwit SMN: survival motor neuron protein. Een eiwit dat, zoals de naam zegt, onmisbaar is voor de motorische zenuwcellen, de zenuwcellen in het ruggemerg die de spieren aansturen. Zonder SMN sterven de zenuwcellen af en raken spieren verlamd. Zolgensma brengt DNA naar de celkern dat de rol van het SMN1-gen overneemt; het levert de code, het recept, om SMN te maken. Sinds eind maart is het middel ook in Nederland toegestaan.

“Baby’s met de ernstigste vorm van SMA stierven voor hun eerste verjaardag”, vertelt professor Ludo van der Pol, neuroloog en hoofd van het Nederlandse SMA-expertisecentrum in het UMC Utrecht. Een dramatische ziekte, benadrukt hij. Bij de geboorte ogen de kinderen kerngezond, maar ze verliezen spierkracht, gaan steeds minder bewegen. De ernstigste variant treft gemiddeld acht Nederlandse baby’s per jaar. Uiteindelijk raken hun ademhalingsspieren verlamd of sterft een kind aan complicaties zoals longontsteking.

De laatste jaren is dat trieste vooruitzicht gelukkig drastisch verbeterd, benadrukt Van der Pol. “Van een dodelijke ziekte is SMA een chronische ziekte aan het worden, dankzij nieuwe middelen.” Middelen, meervoud. Want opeens is er keuze uit twee en binnenkort wellicht uit drie therapieën. Zolgensma is eind maart goedgekeurd voor gebruik in Europa. Maar al sinds twee jaar is er ook Spinraza van fabrikant Biogen. Ook dat is een gentechmiddel voor SMA, maar het werkt op een heel andere manier.

“Er bestaat een soort reserve-gen voor SMN1”, legt Van der Pol uit. “Dat gen, SMN2 genaamd, maakt kleine hoeveelheden van het onmisbare eiwit. Wie geluk heeft, heeft meerdere kopieën van dit reserve-gen, en zo genoeg eiwit om het gemis van het SMN1-gen deels te compenseren.” 

Gradaties

SMA is daardoor een ziekte met gradaties. De meest ernstige en dodelijke vorm is SMA type 1 (kortweg SMA1): het SMN1-gen werkt niet en een patiënt heeft slechts twee SMN2-genen. Bij SMA2 lukt het een kind te zitten dankzij drie SMN2-genen. Kinderen met SMA3 leren ook lopen dankzij nog meer kopieën van SMN2. Bij SMA type 4 merkt iemand de ziekte pas na zijn dertigste verjaardag en heeft goede kans nooit in een rolstoel te belanden.

Spinraza richt zich op dat reserve-gen. Dat gen maakt normaal een ingekorte versie van het SMN1-eiwit, waardoor het verre van optimaal werkt. Dat komt doordat er een stopcode in het gen terecht is gekomen. Spinraza zorgt dat de stopcode wordt overgeslagen. Dat gebeurt in het vertaalproces van DNA naar eiwit dat loopt via het RNA, een soort DNA-afdruk. Spinraza is een stukje RNA dat de stopcode precies afdekt.

De Vlaamse baby Pia met haar ouders Tim Boehnke en Ellen De Meyer.

Het SMA-team van het UMC Utrecht heeft inmiddels ervaring met Spinraza bij zo’n 75 kinderen. De eersten, jonge SMA1 patiëntjes, startten drie jaar geleden met de medicatie. Ze vierden in tegenstelling tot eerdere patiëntjes wél hun eerste verjaardag, én hun tweede én sommigen al hun derde. Van der Pol: “Zitten is mogelijk voor de meeste behandelde kinderen, maar de spierziekte is niet plots genezen. Velen zullen ernstige beperkingen blijven houden en hoogstwaarschijnlijk niet leren lopen.” 

Ook oudere kinderen met een lichtere va­riant van de spierziekte komen nu voor het middel in aanmerking. Ook daar ziet Van der Pol vooruitgang: “Kleuters maken hun eerste stappen en ouders vinden hun peuter op onverwachte plekken terug: ze kruipen verder en sneller.” Heel mooie stappen, vindt Van der Pol. “Kunnen spelen, kunnen sporten, op welk niveau ook, dat zijn belangrijke dingen voor de kwaliteit van leven voor kinderen en hun gezin.”

Spinraza wordt met een ruggeprik ingespoten om de zenuwcellen te kunnen bereiken. Het eerste jaar zijn zes injecties nodig, daarna jaarlijks drie. En dat in principe levenslang, want het medicijn breekt langzaam af in het ­lichaam. 

Een ruggeprik bij baby’s en kinderen, is dat niet akelig? Van der Pol: “Als je zou kunnen kiezen heb je natuurlijk liever een andere toedieningsvorm, maar het gaat eigenlijk goed. Wat oudere kinderen gaan onder narcose, maar de meesten zien er niet erg tegenop.” De nieuwe therapie betekent wel een logistieke uitdaging, aldus Van der Pol. Er moeten voldoende bedden en anesthesieplekken worden geregeld.

Eén enkele injectie

Een voordeel van Zolgensma is dat het om één enkele gewone injectie gaat. Virusdeeltjes verspreiden zich door het lichaam en brengen het extra DNA naar de celkern waar het zorgt voor aanmaak van het SMN-eiwit.

“Het mooie en unieke aan het gebruikte virusdeeltje is dat het de zenuwcellen kan bereiken”, vertelt Rob Hoeben, hoogleraar genoverdracht in Leiden. “We dachten lang dat virussen de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren, maar dergelijke virussen bestaan wel degelijk. En omdat zenuwcellen je leven lang meegaan is er een goede kans dat het extra gen actief blijft.” 

1,9 miljoen of het juiste lot?

Het Zwitserse Novartis stelt zijn middel Zolgensma dit jaar gratis beschikbaar voor honderd baby’s met spierziekte SMA1. De farmaceut noemt dat een compassionate use program. Het is een loterij. De Leidse hoogleraar Rob Hoeben vernam het met afgrijzen: “Novartis besteedt dus 200 miljoen aan marketing, maar de prijs van 1,9 miljoen voor hun middel kan niet omlaag?” Ook toenmalig gezondheidsminister Bruno Bruins noemde de ‘loterij om het leven’ immoreel en onaanvaardbaar, en tekende samen met zijn Europese collega’s protest aan.

De nieuwe SMA1-gentherapieën blijken intussen goed voor de bedrijfsresultaten. Biogen, maker van Spinraza, boekte in 2018 4,4 miljard dollar nettowinst op omzet van 13,5 miljard. Novartis noteerde in het derde kwartaal van 2019, na lancering van Zolgensma, een ­recordwinst van 3,8 miljard dollar op 12,2 miljard omzet.

Hoeben is enthousiast: “Het is een prachtig voorbeeld van wat je met gentherapie kunt bereiken. Ik noem het altijd in mijn colleges. SMA is een dodelijke aandoening op een van de moeilijkst bereikbare plaatsen van het lichaam. Maar het ontbrekende gen komt precies op de juiste plek. En het beeld is ook indrukwekkend: slappe baby’s die weer actief worden.”

SMA1 is van een dodelijke ziekte nu een chronische, maar heel prijzige ziekte geworden; de kosten van behandeling lopen in de miljoenen. Een behandeling met Zolgensma kost eenmalig 1,9 miljoen euro. Daarmee zou het na een aantal jaar goedkoper zijn dan ­Spinraza. Over de prijs daarvan is veel gediscussieerd en onderhandeld. Producent Biogen vraagt 80.000 euro voor één prik. Het eerste jaar zijn er zes injecties nodig, daarna elk jaar drie. Spinraza wordt sinds twee jaar vergoed in Nederland; de afgesproken prijs is door de minister niet openbaar gemaakt.

Over de vergoeding van Zolgensma moet het Zorginstituut nog een advies uitbrengen. Het hanteert een richtlijn van maximaal 80.000-100.000 euro per gewonnen levensjaar van goede kwaliteit. Zolgensma zou daaraan kunnen voldoen, Spinraza zit erboven. Maar wat de levensverwachting en kwaliteit van leven precies zijn, zal pas over decennia duidelijk zijn. Hoeben heeft grote moeite met de prijzen. “Ik pleit voor een ander businessmodel. Zelf ontwikkelen we in een consor­tium gentherapie tegen kanker. Juist vanwege die exorbitante prijzen proberen we dat te doen zonder commerciële partij.” 

Lastige prijsdiscussie

Beide middelen tegen SMA hebben hun wortels in academisch onderzoek. Het idee achter Zolgensma is ontdekt in het Nationwide Children’s Hospital Ohio in de VS. De start-up AveXis die het middel uitontwikkelde, werd opgekocht door Novartis. De wortels van Spinraza liggen in het Amerikaanse Cold Spring Harbor Laboratory en de Universiteit van Massachusetts. Biogen kocht de licenties. Neuroloog Ludo van der Pol, in Utrecht, vindt de prijsdiscussie lastig. “Ik zie ouders door die discussie echt worstelen met de last die het redden van hun kind kost. Ik ben als arts vooral blij dat er nu behandeling mogelijk is.”

Goed gen, als extraatje

Zolgensma is een voorbeeld van een nieuw type gentherapie dat het DNA van een patiënt niet verandert, maar extra DNA los toevoegt. Het extra DNA levert het ­recept voor een eiwit dat door een erfelijke genfout niet vanzelf wordt aangemaakt. Voordeel is dat er niet wordt gesleuteld aan het eigen DNA. Nadeel is dat het extra DNA niet wordt meegeko­pieerd bij een celdeling en zo uit het lichaam kan verdwijnen.

Het extra DNA wordt door een ongevaarlijk virusdeeltje in het lichaam afgeleverd. Bij Zolgensma gaat het om een een zogenoemd adeno-geassocieerd virus (AAV). Dit virus wordt gestript, zodat alleen de mantel, het omhulsel, overblijft. En wordt gevuld met DNA. Het omhulsel desintegreert; het extra gen blijft los in de celkern zweven en zorgt voor de aanmaak van het ontbrekende eiwit. 

“Er zitten nog veel van dit soort therapieën tegen haperende of ontbrekende genen in de pijplijn”, stelt de Leidse hoogleraar genoverdracht Rob Hoeben. Hoeben kijkt bijvoorbeeld uit naar gentherapieën voor de bekende bloedziekten hemofilie A en B, waarbij patiënten geen of te weinig stollingsfactoren aanmaken. “Voor mensen met hemofilie zou dat het einde betekenen van dagelijkse controles op en toediening van stollingsfactoren.”

Is Zolgensma beter dan Spinraza? De ouders van baby Jayme denken van wel. Zij verwachten meer vooruitgang en minder risico van de eenmalige injectie dan de reeks ruggeprikken. Vandaar hun crowdfundingcampagne. Van der Pol vindt het onmogelijk nu al een vergelijking te maken. “We weten van beide middelen te weinig over de resultaten en de bijwerkingen, zeker op de lange termijn. Dat duurt nog tien, vijftien jaar.”

Amerikaans jongetje Matteo

Eenmaal beschadigde neuronen krijg je niet meer terug. Daarom is zo vroeg mogelijk behandelen bij beide middelen belangrijk en logisch. Op de Zolgensma-website speelt het Amerikaanse jongetje Matteo een hoofdrol. Hij is een maand na zijn geboorte in 2015 behandeld. Zijn ouders wisten al voor zijn geboorte door DNA-onderzoek dat hij aan SMA1 leed. Matteo ontwikkelt zich tot nu toe als een normale vierjarige: hij rent en praat volop. De Gezondheidsraad heeft geadviseerd om een test op SMA op te nemen in de hielprik zodat de behandeling meteen kan starten. Maar wanneer het testen precies start, is nog onduidelijk.

Nog enkele therapieën tegen SMA zijn in de eindfase van het onderzoek. Bij het uitpluizen van grote ‘bibliotheken’ van moleculen zijn twee stoffen ontdekt die eenzelfde effect lijken te hebben als Spinraza. Van der Pol: “Die zouden in pilvorm komen, dat is mooi. Maar ook daarvoor geldt dat de resultaten en bijwerkingen pas de komende jaren – beter gezegd: de komende decennia – helder worden.” Een mooie, maar ook lastige tijd dus voor families waarin nu een kind met SMA wordt geboren. Ze kunnen voor het eerst in de geschiedenis overleven. Maar pas over tien jaar is duidelijk wat de best mogelijke behandeling is en wat voor leven die oplevert.

Lees ook:

Wetenschappers kunnen nu de letters van dna bewerken

Opnieuw maakt gentherapie een enorme precisieslag.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden