WetenschapVaccintrombose

In het Erasmus MC wordt gezocht naar de oorzaak van de zeldzame trombose door vaccins

null Beeld Studio Vonq
Beeld Studio Vonq

De ernstige bijwerking van de vaccins van AstraZeneca en Janssen blijkt het gevolg van een auto-immuunreactie. Wat die reactie in gang zet, is onbekend. Theorieën zijn er te over.

Het is een klein risico, maar het werpt een grote schaduw over het vaccinatieprogramma. Heel soms veroorzaakt het vaccin van AstraZeneca een ernstige bijwerking. Eén à drie weken na de inenting ontstaat een trombose in de hersenen die de afvoer van het bloed blokkeert. Tegelijk is er een enorm tekort aan bloedplaatjes. De kans is kleiner dan één op honderdduizend, het treft tot nu toe vooral vrouwen jonger dan zestig jaar en is in een kwart van de gevallen dodelijk.

Terwijl autoriteiten zoals het Europese medicijnagentschap Ema benadrukken dat de voordelen van vaccinatie sterk opwegen tegen dit risico, speuren wetenschappers naarstig naar een verklaring voor deze bijwerking. Immers, als ze de oorzaak weten, kunnen ze het vaccin wellicht aanpassen, risicogroepen uitsluiten of een effectieve therapie tegen de bijwerking ontwikkelen.

Theorieën zijn er volop. Zo betoogde de Duitse trombose-expert Andreas Greinacher vorige week dat de bloedstolling in gang werd gezet door vervuilingen in het vaccin. Anderen zochten het in de aard van het vaccin en wezen op het gelijksoortige vaccin van Janssen dat dezelfde ernstige bijwerking vertoont.

Geen klassieke trombose

Hypothesevorming is belangrijk, zegt Eric van Gorp, hoogleraar virologie aan het Erasmus MC in Rotterdam. “Maar er zijn meer oorzaken denkbaar en die moeten allemaal worden onderzocht. De werkelijkheid is zeer complex. We moeten waken voor een tunnelvisie en niet te snel inzoomen op één verklaring.”

Van Gorp is betrokken bij het DCTC (Dutch Covid & Thrombosis Coalition), dat een jaar geleden werd opgericht vanwege het grote aantal tromboses bij coronapatiënten. Dat was al een nieuw fenomeen, zegt hij. “Een klassieke trombose ontstaat veelal in een beenader, waarna de bloedprop als die losschiet, gaat zwerven en een longembolie kan veroorzaken. Bij een coronapatiënt ontstaat de trombose in de longen zelf. Dat is dus iets anders en dat begrijpen we nog niet goed.”

En bij het vaccin is het weer anders, vult Marieke Kruip, hematoloog van het Erasmus MC, aan. “Dan begint het meestal met een trombose in het hoofd, of in de buik. Daarna kunnen overigens ook elders stollingen ontstaan. Wat daarachter zit begrijpen we niet goed.” Dat is inmiddels ook een vraag geworden voor het DCTC, een project waarvan zij de voortrekker is.

De oorzaak van de bijwerking mag dan nog duister zijn, inmiddels is wel duidelijk wat er misgaat. Het was de eerder genoemde Greinacher die vorige maand in het New England Journal of Medicine de overeenkomst omschreef met de bijwerking van een bloedverdunner. Dat verdunningsmiddel, heparine, probeert te voorkomen dat bloedplaatjes zorgen voor stolling van het bloed, de normale functie van bloedplaatjes. Dat doet heparine door zich te hechten aan een eiwit van de bloedplaatjes, PF4 geheten. Maar in uitzonderlijke gevallen blijkt na die hechting juist een immuunreactie op te treden van het lichaam. Dat produceert dan antistoffen tegen het complex van heparine en het PF4-eiwit waardoor de bloedplaatjes juist wél aan elkaar gaan klitten en er dus juist bloedstolling optreedt.

Een promiscue stofje

Zoiets gebeurt met de bijwerking ook, zegt Kruip. “We zien bij deze patiënten ook antistoffen tegen PF4. We weten dat de bloedplaatjes door zo’n auto-immuunreactie worden geactiveerd. Ze zoeken bij deze aanval medestanders, andere bloedplaatjes dus. Zo klontert het aaneen tot een trombose. En ontstaat een tekort aan plaatjes. Dit proces kunnen we in het lab, op een biologisch substraat, nabootsen.”

De vraag is: wat neemt in dit proces de rol van heparine over? Dat weten we niet, zegt Saskia Middeldorp, hoogleraar interne geneeskunde en trombosespecialist in het Radboud­umc in Nijmegen. “PF4 is een promiscue stofje; dat hecht overal aan. Dat kunnen ook lichaamseigen stoffen zijn. De antistoffen richten zich doorgaans tegen zo’n complex en niet tegen PF4 alleen. Maar of dat nu ook zo is, of wat in dit geval het complex vormt, en of dat altijd hetzelfde complex is, weten we niet.”

Voorlopig weet ze alvast wel dat het bij deze patiënten niet verstandig is heparine toe te dienen. Doorgaans is deze bloedverdunner een probaat middel tegen trombose, maar in dit geval verergert het door de auto-immuunreactie de stolling. Middeldorp: “Tenminste, in het begin dacht ik dat heparine het veel erger zou maken. Inmiddels weten we dat dit niet per se het geval is. We hebben goede alternatieven, dus zekerheidshalve zetten we heparine niet in, maar misschien kan het in bepaalde gevallen wel.”

Een brede blik houden

Om meer helderheid te krijgen moeten artsen begrijpen wat de oorzaak van de bijwerking is. Dat kunnen er vele zijn, benadrukt Van Gorp. “Heeft het met iets specifieks in het AstraZeneca-vaccin te maken? Zit daar iets in dat de auto-immuunreactie veroorzaakt? Of ligt het aan het type vaccin en hebben ook andere zogeheten vectorvaccins ermee te maken? Misschien is dat zo – het vaccin van Janssen is van hetzelfde type – maar dat weten we niet zeker. Het kan ook een bijwerking van coronavaccins in het algemeen zijn. Of nog breder: we weten dat infecties en ook vaccinaties heel soms een auto-immuunreactie opwekken. Misschien zien we deze bijwerking nu doordat we de coronavaccins in zeer korte tijd op zeer grote schaal toepassen. We moeten eerst uitzoomen om een brede blik te krijgen. Anders schrijven we mogelijke verklaringen te vroeg af.”

Dat wil niet zeggen dat dit wetenschapsterrein nog geheel braak ligt. Er is wel iets bekend over de bijwerking en een verklaring zal daar rekening mee moeten houden. Zo lijken het vooral jongere vrouwen te zijn die risico lopen. Dat is niet helemaal zwartwit: nu er meer meldingen binnenkomen, blijkt ongeveer een derde man en is een enkeling ouder dan zestig jaar. Bovendien is, zeker in het begin, vooral personeel uit de zorg en het onderwijs ingeënt. Dat zijn veelal jongere vrouwen waardoor het beeld is vertekend.

Maar vermoedelijk nemen deze factoren niet alle verschillen weg. En verbazend is de verdeling ook niet, zegt Van Gorp. “Auto-immuunziekten komen wat vaker voor bij vrouwen en op jongere leeftijd. De kans dat je boven je zestigste nog een auto-immuunziekte ontwikkelt, is zeer gering.”

Bij trombose is het precies andersom, vult Kruip aan. “De kans daarop neemt met het klimmen der jaren toe. Terwijl het in dit geval juist jongeren lijkt te treffen. Dat duidt erop dat het ontstaansmechanisme niet bij het stollingssysteem zit, maar bij de afweer.”

Van Gorp: “Maar dan kom je weer uit bij een infectie als trigger van het proces. We weten dat virussen iets met stolling doen. Daar heeft dit coronavirus ons nadrukkelijk op gewezen. En als het een reactie op een ontsteking is, dan pleit het ervoor om de vraag breder te benaderen.”

Er is nog heel veel te leren

Het doet Van Gorp denken aan de uitbraak van het zikavirus in 2015, in Latijns-Amerika. “Wij hadden toen een project in Suriname en iedereen hoopte dat dit in een maand of drie zou zijn afgerond. Oké, zeiden ze: binnen een jaar. We zijn nu bijna zes jaar verder en eind dit jaar promoveert nog iemand bij mij op deze zoektocht. Ook nu verwacht ik niet dat we alle antwoorden snel zullen krijgen. Bedenk wel, we zitten nu in een echte pandemie. Dit hebben we sinds de Spaanse griep van 1918 niet meer meegemaakt. Niet op deze schaal, niet met deze bevolkingssamenstelling, niet met een virus als dit. We hebben nog heel veel te leren.”

Wij bekijken daarvoor drie paden, zegt Kruip, om te zien of we daarmee verder komen. “We bestuderen patiënten die deze bijwerking hebben gehad. Wat speelt een rol? Leeftijd, geslacht, genetische achtergrond? Daarnaast bekijken we grote groepen die zijn ingeënt met verschillende vaccins. Waar zien we de verschillen? Ten slotte kunnen we in het laboratorium testen welke ideeën hout snijden.”

Dat is inspirerende wetenschap, vindt ze. “Allerlei disciplines komen samen. Neurologen en internisten met specifieke expertise zoals vasculair geneeskundigen, infectiologen, hematologen. Zo kunnen we grotere stappen zetten dan wanneer iedereen in zijn eigen toren blijft zitten. Om eerlijk te zijn: hoe ernstig het onderwerp ook is, als onderzoeker word ik daar heel blij van.”

Het lijkt een een-tweetje, maar dat is het niet

Zo op het oog ligt de verklaring voor de ernstige bijwerking voor het oprapen. Het is tot nu toe gemeld bij twee vaccins en beide – zowel dat van Janssen als dat van AstraZeneca – zijn zogeheten vectorvaccins. Hun ontwerp gaat uit van een onschuldig gemaakt verkoudheidsvirus (een adenovirus) waar een deel van de genetische code van het coronavirus aan is toegevoegd. Het adenovirus bezorgt de code bij een gastheercel waarna deze eiwitten van het coronavirus op zijn celmantel zet. De afweer leert zo wat het bij een echte infectie moet bestrijden. Janssen gebruikt overigens een humaan adenovirus, terwijl dat van AstraZeneca onder chimpansees rondgaat.

De overeenkomst van de vaccins wijst op diverse verklaringen voor de ernstige bijwerking (die VITT wordt genoemd: Vaccine-induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia).

Infecties zijn een bekende trigger voor een auto-immuunreactie maar het adenovirus kan zichzelf door een genetische aanpassing niet meer vermenigvuldigen. Daardoor veroorzaakt het geen immuunreactie, zegt viroloog Van Gorp van het Erasmus MC. “In theorie kan dit virus wel een auto-immuunreactie op gang brengen, maar de kans daarop is heel klein.” Er is wel een gen aan toegevoegd om de productie van het corona-eiwit te stimuleren en dat heeft in de verre verte iets met bloedstolling te maken. Maar het Janssen-vaccin heeft deze verandering niet en daarbij treedt de bijwerking heel soms ook op, terwijl bij het Russische Spoetnik-vaccin – dat ook rond een adenovirus is opgebouwd – deze bijwerking (nog) niet is gemeld.

Anderen hebben het zogeheten spike-eiwit – waarmee het coronavirus zich toegang tot luchtwegcellen verschaft – in de beklaagdenbank gezet. Het PF4-eiwit van bloedplaatjes lijkt daar een beetje op: wellicht wekt het vaccin zelf een afweerreactie tegen de bloedplaatjes op.

Daar zit iets in, erkent Kruip. “Bij enkele coronapatiënten zijn ook antistoffen tegen PF4 aangetroffen. Maar ook dat gebeurt zo zelden dat je er nauwelijks conclusies aan kunt verbinden.” Bovendien: bijna elk vaccin richt zich op dat spike-eiwit, ook de mRNA-vaccins van Pfizer of Moderna. En die kennen deze bijwerking niet.

De Duitse trombose-expert Andreas Greinacher zei vorige week dat hij vervuilingen in het AstraZenecavaccin had aangetroffen die verantwoordelijk zouden zijn voor de auto-immuunreactie. Hij had humane eiwitten gevonden in het vaccin die afkomstig waren uit het kweekproces van het adenovirus. Daarvoor worden embryonale cellen gebruikt die door een genetische verandering eeuwig blijven delen (deze cellen bevatten ook de genetische code die het virus mist om zichzelf te vermenigvuldigen). Janssen maakt voor zijn vaccin ook gebruik van dergelijke, zij het iets andere cellen. Grein­acher concludeerde dat je het vaccin beter moest zuiveren en zei dat hij ook het Janssenvaccin hierop zou onderzoeken.

Andere wetenschappers twijfelen aan deze hypothese. De vectorvaccins zijn niet de enige die op cellijnen worden gekweekt. Van Gorp wijst erop dat je onderscheid moet maken tussen vervuilingen en toevoegingen. Aan veel vaccins is een zogeheten adjuvans toegevoegd om de werkzaamheid op te krikken. “Die twee moet je los van elkaar onderzoeken.”

Aan het AstraZeneca-vaccin is bijvoorbeeld EDTA toegevoegd als conserveringsmiddel, maar van dit stofje is bekend dat het de bloedvaten kan beschadigen waardoor schadelijke bestanddelen van het vaccin direct in aanraking kunnen komen met de bloedplaatjes. Welke bestanddelen is dan nog de vraag. Volgens Greinacher zijn het die vervuilingen. Een andere hypothese volgt ook deze route: wellicht wordt de bijwerking veroorzaakt, zeggen sommigen, doordat het vaccin soms per ongeluk direct in de bloedbaan wordt gespoten. “Deze hypotheses gaan ook voor allerlei andere vaccins op”, zegt Van Gorp. “Maar misschien zien we het nu pas omdat we zo massaal vaccineren. Dus ook dit moeten we onderzoeken.”

Lees ook:

Ondanks bijwerking hebben volwassenen van alle leeftijden baat bij vaccin AstraZeneca

Volgens het Europees medicijnagentschap wegen de voordelen sterk op tegen de risico's

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden