In één klap een medicijn voor 1500 verschillende metabole ziektes. Deze kinderarts gaat het proberen

Metabole ziektes zijn uiterst zeldzaam en toch komen ze vaak voor. Om de andere dag wordt in Nederland een kind geboren met zo’n stoornis in de stofwisseling. Maar het is telkens een andere stoornis. Het bestaan van metabole ziektes kent iedere ouder, van de hielprik. Bij elke baby worden in de eerste week na de geboorte enkele druppels bloed afgenomen dat wordt gecontroleerd op 25 ernstige ziektes. Daarvan betreffen er twintig het metabolisme. Maar er zijn meer dan 1500 metabole ziektes bekend.

Vroege opsporing kan van levensbelang zijn. Eén van de ziektes waar de hielprik op test, is bijvoorbeeld PKU, een erfelijke stoornis waarbij het stofje fenylalanine niet of niet goed wordt afgebroken. Als deze kinderen niet behandeld worden, zullen ze al na een maand of zes een ernstige achterstand oplopen in hun verstandelijke ontwikkeling. Maar met een dieet dat arm is aan fenylalanine, zullen ze een normaal leven kunnen leiden.

PKU is een uitzondering, zegt Sabine Fuchs, kinderarts aan het UMC Utrecht. “Metabole ziektes zijn de grootste unmet need in de geneeskunde, het grootste probleem dat we niet kunnen oplossen. Het zijn erfelijke ziektes, we weten meestal wel wat het genetische foutje is, maar we kunnen zelden een behandeling aanbieden.” Het onderzoek richt zich veelal op één ziekte, zegt ze. “Dan vinden ze wellicht een therapie die tien patiënten ten goede komt. Op die manier hebben we nog een heel lange weg te gaan voor we alle patiënten kunnen helpen.”

Het kan ook anders. Dat wil zeggen: Sabine Fuchs slaat een pad in waarmee ze in één klap alle – of in ieder geval heel veel patiënten tegelijk tegemoet wil komen. “Dit is het moment. We hebben er de kennis voor en we beschikken over de technieken.” En ze heeft er nu ook het geld voor. Begin dit jaar kreeg ze een Europese subsidie, een ERC grant, van 1,5 miljoen euro, en daar kwam vorige week de Ammodo Science Award van 1,2 miljoen bij. Het geld is bestemd voor ‘Omnes Pro Uno’ (allen voor een), een onderzoeksgroep van het UMC Utrecht, waar Fuchs een van de hoofdonderzoekers is. Beide geldbedragen worden de komende jaren ingezet voor dat ene doel: een algemene therapie voor metabole ziektes.

Twee problemen in de stofwisseling

De hele dag zijn de cellen in het lichaam bezig om de stofjes die door het bloed worden aangevoerd, om te zetten in stofjes die het lichaam nodig heeft. Als de enzymen die voor deze stofwisseling zorgen, niet worden aangemaakt of niet goed werken, kunnen er twee problemen ontstaan, legt Fuchs uit. “Het stofje dat binnenkomt en niet wordt verwerkt, stapelt zich op, zoals gebeurt bij PKU. Of het lichaam maakt een essentieel stofje niet aan, waardoor een ontwikkelingsstoornis ontstaat.”

Dat stapelen kun je voorkomen met een dieet. Een ontbrekend stofje kun je als medicijn toedienen. Of je kunt het enzym geven dat van nature niet wordt aangemaakt. Soms bieden hulpstoffen die een slecht werkend enzym een extra zetje geven, uitkomst. “Maar het mooiste is toch als je dat foutje waardoor het enzym niet wordt aangemaakt, herstelt. En dan liefst permanent herstelt, zodat je de therapie niet hoeft te herhalen.”

Het opsporen van dat foutje zelf hoeft het probleem niet meer te zijn, zegt ze. De technieken zijn enorm verbeterd. “Als bij ons een patiëntje binnenkomt van wie we vermoeden dat het een metabole ziekte heeft, kunnen we gericht het verantwoordelijke gen bestuderen. Wanneer we niet precies weten welk gen is aangedaan, kunnen we het hele genoom van de patiënt in één keer aflezen. Maar meestal beperken we ons tot het gedeelte van het DNA dat codeert voor eiwitten. Dit zogeheten exoom beslaat ongeveer 1 procent van het gehele genoom. De meeste ziektes die we kennen zijn gerelateerd aan een schrijffoutje in het exoom. ”

Gentherapie

Zo’n foutje kun je aanpakken met gentherapie. Je biedt de patiënt een vervangend gen aan dat zich in diens DNA moet nestelen en vandaar uit de opdracht kan geven voor de aanmaak van het noodzakelijke enzym. Veelal wordt dat nieuwe gen met hulp van een virus afgeleverd. Met wisselend succes. Na ernstige tegenslagen aan het begin van deze eeuw krabbelt de methode nu weer voorzichtig overeind.

Moderne technieken zoals Crispr-Cas zijn een stuk preciezer. Maar Fuchs wil nog een stap verder zetten. “Ik wil het foute gen niet vervangen of een nieuw gen toevoegen. Ons plan is om alleen het foutje te verbeteren. Dus alleen die ene of een paar verkeerde letters van het DNA vervangen. En dan niet in een kweekomgeving waarbij we cellen aanpassen en dan weer terug in het lichaam plaatsen. We willen de correctie in het lichaam uitvoeren, met een therapie die voor alle metabole ziektes toepasbaar is en die je eenvoudig op elke specifieke patiënt kunt toespitsen.”

Voor dat concept is Crispr-Cas te foutgevoelig, zegt ze. Het is een eiwit dat bestaat uit een genetische code (Crispr) en een schaartje (Cas). De code zoekt de specifieke plek in het DNA op waarna het schaartje de knip zet. Het foute gen wordt zo verwijderd, eventueel wordt een nieuw gen toegevoegd waarna het DNA zichzelf weer repareert.

Maar met name bij die reparatie is de natuur gehaast en maakt ze slordigheidsfoutjes. “Wij gebruiken een nieuwere techniek, prime editing geheten. Het schaartje is kleiner, preciezer. Het zet maar één knip, het knipt de DNA-streng niet doormidden, het knipt hem alleen maar open. Daardoor lijkt het uitgesloten dat het reparatiemechanisme foutjes maakt.”

De cel maakt zelf het schaartje

De Utrechtse groep heeft nog meer trucjes en technieken achter de hand die hun eiwit trefzeker en foutloos moeten maken. De vraag is dan: hoe maak je zo’n eiwit? “Dat doen we niet zelf, dat laten we de cel doen. We maken zelf het recept voor onze prime editor, in de vorm van mRNA, waarna de cel met die code het eiwit in elkaar zet.”

Het is dezelfde techniek als bij de mRNA-vaccins van Pfizer of Moderna. Zodra de cel zo’n genetisch boodschappenbriefje vindt, gaat ze aan de slag met het verzamelen van onderdelen en het in elkaar sleutelen van een eiwit. Terwijl de vaccins aanzetten tot de aanmaak van virus-eiwitten die het immuunsysteem leren hoe ze een infectie kunnen bezweren, dringt het aangemaakte prime-eiwit de celkern in waar het de foutjes in de DNA-code verbetert.

De volgende vraag is dan: hoe krijg je dit mRNA in de cellen? Net als bij de vaccins wil ook Fuchs haar mRNA in vetbolletjes verpakken zodat het kwetsbare molecuul een kans krijgt de cellen te bereiken. Bij de vaccins maakt het niet zoveel uit welke cellen het mRNA opnemen, het immuunsysteem speurt toch voortdurend het hele lichaam af, op zoek naar vreemde elementen. Maar voor de behandeling van metabole ziektes is het van belang dat de correctie terechtkomt in de cellen waar de stofwisseling moet plaatsvinden.

Fuchs richt zich op de lever. “Dat is hét metabole orgaan in ons lichaam. De lever verwerkt ontzettend veel stoffen.” De lever is ook een makkelijk doelwit, ontdekte ze bij toeval. “De collega’s bij cardiologie hadden onderzocht of ze met diezelfde vetbolletjes groeifactoren naar het hart konden brengen. Niet dus, de bolletjes kwamen bijna allemaal in de lever terecht. Logisch ook, de lever is een grote zeef die alles wat via de darmen in het bloed terechtkomt, naar zich toehaalt.”

Gaaf hè?

Dat is dus het concept. Een kind met een metabole ziekte komt in de kliniek. Een genetische test wijst uit welk foutje in het DNA eraan ten grondslag ligt. Waarna de artsen een op maat toegesneden mRNA ontwerpen, dat de cel gebruikt om een eiwit te fabriceren dat dat foutje corrigeert. Gaaf hè?, zegt Fuchs regelmatig. “Als het lukt, hebben we een geweldige strategie waarmee we met één behandeling een patiënt met een ernstige ziekte kunnen genezen.”

Moderna, de farmaceut die veel succes had met zijn mRNA-vaccins, ontwikkelt die techniek ook voor de behandeling van metabole ziektes, maar zijn mRNA is het recept voor het stofje dat het lichaam niet zelf kan maken. “Maar mRNA werkt maar een paar dagen in de cel. Dus als deze techniek werkt, zul je nog altijd om pakweg twee weken een nieuwe dosis mRNA moeten geven. Met onze aanpak corrigeren we het DNA. Dat is blijvend. Als de cel deelt, geeft ze ook die correctie door. Maar is onze ingreep niet perfect, dan draagt de patiënt die fout zijn hele leven mee.”

Veilig en precies

De proeven die ze tot nu toe gedaan hebben, nemen die angst grotendeels weg. De prime-editor is daarin erg veilig en precies gebleken. Een groep ethici is bij het team betrokken en denkt nu al mee of en wanneer het moreel verantwoord is om de techniek bij patiënten toe te passen. De correcties mogen bijvoorbeeld absoluut niet op de verkeerde plek terechtkomen, benadrukt Fuchs. In de geslachtscellen bijvoorbeeld. “Dan zou de correctie verder reiken dan die ene patiënt en zouden we de evolutie beïnvloeden.”

Ze werkt veel samen met Metakids, een organisatie die fondsen werft voor onderzoek naar metabole ziektes. Op de site van Metakids staat te lezen dat artsen verwachten dat over 25 jaar geen kind meer hoeft te overlijden aan een metabole ziekte. Fuchs: “Dat lijkt me een gevaarlijke voorspelling. Sommige organen, zoals de hersenen, zijn lastig te bereiken. Of neem een foutje in de mitochondriën. Dat zijn de energiefabriekjes van de cellen. Dan zou je alle cellen moeten behandelen. Een therapie voor alle metabole ziektes lijkt me te hoog gegrepen. Maar ik ga mijn best doen.”

Lees ook:

Crispr-Cas zorgde niet alleen voor een revolutie, maar ook strijd

De ontdekking van een oeroud schaartje zet biochemie en genetica op de kop, schrijft Walter Isaacson in De Codekraker. En haalt het beste en het slechtste in de wetenschap naar boven.