Farmaceutisch onderzoek

Hoe effectief en veilig is het coronavaccin als dat er eindelijk is?

Beeld Meulendijks Nanne

De eerste coronavaccins naderen de eindstreep. Als het meezit, kunnen begin volgend jaar de eerste mensen worden ingeënt. Hoe goed zijn die vaccins? Vijf vragen over hun veiligheid en de bescherming die ze bieden.

Hoe zeker is het dat een vaccin veilig en werkzaam is?

Het zijn enorme aantallen. Het Amerikaanse ­biotechbedrijf Moderna heeft voor zijn zogeheten fase 3-onderzoek dertigduizend proefpersonen gerekruteerd. Bij de Britse farmaceut AstraZeneca en het deels Nederlandse Johnson&Johnson gaat het zelfs om vijftig- en zestigduizend deelnemers. Dat zijn er veel meer dan bij een onderzoek naar geneesmiddelen.

Maar ja, de deelnemers zijn gezond. Ze worden ingeënt met het vaccin – of een ­placebo – en daarna de wijde wereld ingestuurd. En dan is het afwachten of iemand met het virus in aanraking komt en er ook ziek van wordt.

Vaccinonderzoek is vaak een proces van de lange adem. Toen het vaccin tegen ebola in 2016 eindelijk klaar was voor veldonderzoek, was de epidemie op zijn retour en viel er niets meer te testen. De studie naar een vaccin tegen pneumokokken kon pas na jaren worden afgerond. Zoveel tijd is er met het coronavirus niet.

De farmaceuten hebben hun studies zo ingericht dat ze, in een paar maanden tijd, 150 gevallen verwachten: proefpersonen die Covid-19 hebben gekregen. Bij een volmaakt vaccin komen die allemaal uit de placebogroep. Als bijvoorbeeld 50 deelnemers uit de vaccingroep komen en 100 uit de placebogroep, dan kun je, de statistische onzekerheden daargelaten, stellen dat het vaccin 50 procent bescherming biedt.

De wereldgezondheidsorganisatie ziet het liefst dat het vaccin voor 70 procent ­beschermt, maar stelt als minimumeis een effectiviteit van 50 procent. Ook in de Verenigde Staten ligt de lat op 50 procent en moet de producent kunnen bewijzen dat het niet minder dan 30 procent zal zijn. Vijftig procent is niet voldoende om alle maatregelen, zoals de anderhalve meter afstand, te laten varen. Voor dat doel zou een vaccin, zelfs als iedereen zich laat inenten, zeventig procent bescherming moeten bieden.

Werkt het vaccin ook bij ouderen en kwetsbaren?

Proefpersonen zijn doorgaans 18 tot 55 jaar oud. Dat is nou net de leeftijdscategorie waarin het virus de minste schade aanricht. Een 65-plusser heeft veel meer kans om met Covid-19 in het ziekenhuis te belanden of zelfs op de ic. Het overlijdensrisico is voor een 75-plusser meer dan 200 keer zo groot als voor een twintiger. De maatregelen tegen corona zijn juist bedoeld om de ouderen en kwetsbaren te beschermen.

Daar komt bij dat het immuunsysteem van ouderen vaak minder alert is. Om die ­reden is in deze studies een kwart van de proefpersonen ouder dan 65 jaar. “Wij hebben erop aangedrongen om ook een redelijk aantal tachtigers in het onderzoek op te nemen”, zegt Leonoor Wijnans, senior beoordelaar van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. “Dat zal mogelijk niet veel besmettingen opleveren, waardoor het lastig kan zijn om harde uitspraken te doen over de werkzaamheid, maar het geeft een indruk. Je meet in deze studies wel of het vaccin veilig is voor ouderen, daarvoor ­hoeven de deelnemers immers niet in aanraking met het virus te komen.”

Kinderen vormen een aparte groep. Hun immuunsysteem reageert anders op infecties en vaccins. Meestal hebben ze lagere doses nodig. Bovendien is hun lichaam nog in ontwikkeling, wat de reactie op een vaccin ongewisser maakt. Daarom wordt een nieuw vaccin in het algemeen pas bij kinderen getest als het bij volwassenen zijn veiligheid en werkzaamheid heeft bewezen.

“Kinderen worden over het algemeen nauwelijks ziek van een corona-infectie”, zegt Naomi van Vlies van vaccinontwikkelaar Intravacc. “Ze worden ook niet gezien als de grote doorgevers van het virus. Uiteindelijk is het doel van de WHO om iedereen in te enten, maar het is logisch om dat bij kinderen in een later stadium te doen.” In sommige studies zitten overigens wel kinderen van tussen twaalf en achttien jaar – AstraZeneca test zelfs een klein groepje uit de basisschoolleeftijd.

RIVM registreert 10.353 positieve coronatesten, opnieuw een stijging

Tussen zondagochtend en maandagochtend zijn 10.353 nieuwe coronagevallen geregistreerd. Op zondag had het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) 10.208 positieve tests gemeld. Het waren er aanvankelijk 10.211 maar dat is bijgesteld.

Het dagcijfer van zondag geeft mogelijk een vertekend beeld, omdat zaterdag een gedeelte van de cijfers ontbrak. Die data zijn alsnog toegevoegd aan de rapportage van zondag. Onbekend is hoeveel van de zondag gerapporteerde besmettingen eigenlijk bij de dagcijfers van zaterdag horen.

De cijfers zaterdag waren incompleet door ict-problemen bij de GGD’en. Volgens het RIVM lijkt het probleem met de toelevering van cijfers inmiddels verholpen. “Het is nog niet zeker of alle ontbrekende aantallen verwerkt zijn. We houden dus een kleine slag om de arm”, zegt een woordvoerder van het instituut.

Het aantal sterfgevallen steeg afgelopen etmaal met 26. Dat wil niet zeggen dat al deze mensen in de afgelopen 24 uur zijn overleden. Zulke informatie wordt soms met wat vertraging doorgegeven. Tussen zaterdagochtend en zondagochtend waren 27 sterfgevallen gemeld.

Een vrijwilliger krijgt in Detroit het experimentele coronavaccin van de Amerikaanse farmaceut Moderna toegediend.Beeld AFP

Waartegen beschermt het vaccin? Tegen een infectie of tegen de ziekte?

De een krijgt milde klachten, de ander belandt op de ic of overlijdt zelfs aan Covid-19. Een grote groep merkt ook helemaal niets van een besmetting. Hoe meet je dan of het vaccin werkzaam is? “Bij ebola is het overzichtelijk”, zegt Ben van der Zeijst, emeritus hoogleraar aan het LUMC en voormalig wetenschappelijk directeur van het Nederlands Vaccin Instituut. “Ebola heb je of heb je niet. Als je het hebt, word je ernstig ziek en heb je grote kans te overlijden. Covid heeft een heel breed spectrum en dat maakt het lastig.”

In de studie is de besmetting het criterium. Hoeveel besmettingen zijn er minder in de vaccingroep vergeleken met de placebogroep? De meeste besmette proefpersonen hebben vermoedelijk lichte klachten. Hooguit tien, twintig mensen (van de 150 gevallen waar de studies zich op baseren) komen in het ziekenhuis terecht. Van der Zeijst: “In de placebogroep zie je hoe ernstig de ziekte kan uitpakken. Zet dat af tegen de vaccingroep. Het aantal ligdagen in het ziekenhuis, op de ic. De sterfte. Dan kun je turven hoeveel het daar minder is. Het zijn kleine aantallen, maar ze zeggen wel iets.”

Wat kun je anders, zegt Wijnans van het CBG. “We willen graag dat het vaccin niet alleen tegen Covid-19 beschermt, maar ook tegen die ernstige klachten. Dat laatste is moeilijk aantoonbaar. Je kunt kijken of je daarvoor een trend in je studie ziet, maar als je dat als harde voorwaarde stelt, wordt de studie wel heel groot. Dan heb je honderdduizenden proefpersonen nodig. Daar kunnen we niet op wachten.”

Je kunt ook kijken naar de immuunrespons, vervolgt ze. “We weten nu nog niet hoe groot die respons moet zijn om voldoende bescherming tegen het virus te geven. Hoeveel antistoffen moet de gevaccineerde hebben om het virus tegen te houden of minder klachten te krijgen?”

Kun je na vaccinatie het virus nog over­dragen?

Het leek de genadeklap voor het vaccin van AstraZeneca (dat toen vaak het Oxford-vaccin werd genoemd). Nadat in april was gebleken dat dit vaccin resusapen beschermde tegen het coronavirus, moesten de onderzoekers een maand later toegeven dat de aapjes weliswaar niet ziek werden, maar dat hun neuzen net zo vol zaten met virus als bij de niet-gevaccineerde dieren. Wat heb je aan een vaccin dat de verspreiding van het virus niet voorkomt?

Het gaat ons om de bescherming van het individu, reageert Wijnans van het CBG. “Bij de toelating kijken we of dat voordeel opweegt tegen het risico van eventuele bijwerkingen. Of het vaccin al of niet nuttig is bij de bestrijding van de epidemie, is voor ons lastig in baten en risico’s te wegen.”

Het is geen hypothetische discussie, zegt Van Vlies van Intravacc. Ze vergelijkt het met de gewone verkoudheidsvirussen die rondwaren. “Mijn zoontje van anderhalf zit op het kinderdagverblijf en loopt constant te snotteren. Hij wordt telkens ziek van een virus dat nieuw voor hem is. Soms steekt hij mij aan en word ik ook een beetje ziek, maar dat gebeurt zelden. Mijn immuunsysteem heeft dat virus al tientallen keren gezien. Het weet hoe het moet reageren, maar soms komt het traag op gang. Dan heb ik misschien weinig klachten, maar ben ik wel besmettelijk. Dat geldt ook voor een vaccin, toch een soort kunstmatig opgewekte infectie. Het hangt ervan af hoeveel antistoffen het vaccin opwekt, hoe lang die in het lichaam blijven en hoe snel het immuunsysteem nieuwe aanmaakt.”

Dat is niet zo makkelijk om klinisch uit te zoeken, zegt Van der Zeijst. “We weten van dierproeven dat sommige gevaccineerde apen na een nieuwe besmetting ziek werden en andere niet. Sommige hadden nauwelijks virus in hun longen en andere heel veel. Het leek verband te houden met de hoeveelheid virus waar ze de tweede keer aan blootgesteld waren. We weten ook hoeveel antistoffen genezen covid-patiënten in hun bloed hebben. Maar we weten niet hoeveel virus nodig is om mensen te besmetten. Ik denk dat als er genoeg antistoffen in hun bloed zitten om nieuw virus meteen weg te vangen, dat ze het dan ook niet verspreiden.”

Je weet het pas echt, zegt hij, als je gevaccineerde mensen opnieuw zou infecteren. “Maar dat is, zolang we geen echte behandeling voor Covid hebben, ethisch niet te verantwoorden. We weten dat 15 à 20 procent van de geïnfecteerden, geen symptomen vertoont, maar het virus wel verspreidt. Dat zou je kunnen uitzoeken: kijken bij de mensen die zijn gevaccineerd, en na een infectie niet ziek geworden. Hoeveel virus dragen zij bij zich?”

De door Nederland bestelde vaccins

Nederland heeft bij zes farmaceuten vaccins besteld. Bij AstraZeneca 11,7 miljoen stuks van het ‘Oxford-vaccin’ en bij Johnson & Johnson 7,8 miljoen stuks van het vaccin dat grotendeels in Leiden is ontwikkeld. Deze twee vaccins zijn ‘gebouwd’ op een onschuldig verkoudheidsvirus waaraan de erfelijke code van een eiwit van het coronavirus is toegevoegd. Er is een Oxford-vaccin tegen Mers, een ander coronavirus, en J&J heeft met dat verkoudheidsvirus een vaccin tegen ebola gemaakt.

Bij Pfizer, Moderna en CureVac zijn 7,8, 3,1 en 8,8 miljoen doses besteld. Hierbij gaat het telkens om zogeheten RNA-vaccins. Losse stukjes genetische code (RNA) van het coronavirus, meestal verpakt in vetbolletjes, worden ingespoten. Het is een experimentele techniek: een RNA-vaccin tegen corona zou de primeur zijn. Ten slotte zijn er bij GSK 11,7 miljoen doses besteld van een traditioneler vaccin dat bestaat uit eiwitten van het coronavirus.

Van alle vaccins zijn twee doses per persoon nodig, behalve dat van J&J: daarvan lijkt één inenting voldoende.

AstraZeneca lijkt het dichtst bij toelating, maar Pfizer en J&J worden ook nog dit kwartaal verwacht. Als het zo ver komt, zal het in eerste instantie om geringe hoeveelheden gaan. Grootschalige vaccinatie is pas in de zomer van 2021 aan de orde.

Hoeveel risico wordt er genomen met versnelde procedures?

Terwijl nog geen enkele studie is afgerond – AstraZeneca en Johnson&Johnson hebben de werkzaamheden zelfs, gedeeltelijk, stilgelegd vanwege complicaties – liggen drie vaccins al op het bureau van de Europese toelatingsautoriteit EMA. Dit voedt bij sommigen de argwaan dat de veiligheid dit keer niet zo nauw wordt genomen.

Die vrees wil Wijnans meteen wegnemen. Ja, zegt ze, er is een versnelde procedure. “Sommige trajecten zijn nu parallel uitgevoerd, terwijl ze normaal achter elkaar lopen. Er is minder tijd voor reflectie, er is sneller beslist met welke variant men verder ging. Maar dat geldt niet voor het fase 3 onderzoek waarin de werkzaamheid, en nogmaals de veiligheid moeten worden aangetoond. Dat verloopt als normaal.”

In de vroeg ingediende, zogeheten rolling reviews bestudeert de EMA alvast of alle voortrajecten aan de eisen voldoen. Wijnans: “Zijn de laboratoriumstudies en de dierproeven goed uitgevoerd? Ligt er een goed protocol voor een verantwoord productieproces, zodat de kwaliteit van het vaccin goed gegarandeerd is? Als dat alvast beoordeeld is, hebben we tijd gewonnen als de fase 3 studie succesvol blijkt.”

Maar hoe zit het met de bijwerkingen? AstraZeneca moest zijn studie twee keer stilleggen nadat een deelnemer onverwachte neurologische klachten had gekregen, naar verluidt een ontsteking in het ruggenmerg. Ook Johnson&Johnson onderbrak de studie na een bijwerking; het bedrijf heeft nog niet medegedeeld wat er aan de hand is. Naar verluidt kreeg een proefpersoon uit de placebogroep een beroerte.

Ze zouden niet zo geheimzinnig moeten doen, zegt Van der Zeijst, maar op zich zijn zulke bijwerkingen niet ongewoon. “Dat wil zeggen, als het een bijwerking is. Dat moet goed worden uitgezocht. Met 60.000 participanten kun je verwachten dat iemand iets ‘onverwachts’ krijgt.”

Er worden in deze studies geen veiligheidsbochten afgesneden, benadrukt ook hij. “Daar staat tegenover dat een eventuele bijwerking, die eens in de miljoen keer optreedt, waarschijnlijk niet in deze studies komt bovendrijven. Daarvoor is het aantal deelnemers weer te klein.”

De farmaceuten hebben bij hun contracten bedongen dat voor die gevallen de overheden garant staan. Algemeen kun je zeggen dat de Nederlandse overheid zal meebetalen aan mogelijke schadeclaims als blijkt dat een vaccin onvoorziene bijwerkingen veroorzaakt. Dat wekte verontwaardiging, maar Van de Zeijst ziet dat anders. “Stel dat iemand na vaccinatie een ernstige ziekte krijgt. Dat risico is nooit helemaal uit te sluiten, maar andersom: het is ook lastig te bewijzen dat die aandoening door het vaccin is veroorzaakt. Deze afkoopregeling bespaart betrokkenen vermoedelijk een lange juridische strijd.”

Lees ook: 

Een bacterie als wapen tegen het virus

Met een vaccin dat geen antilichamen opwekt wil Intravacc uit Bilthoven de strijd aangaan met het coronavirus. Trouw volgt het bedrijf bij zijn zoektocht.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden