Het leven koos niet de ideale weg, maar heeft een betoverende chemie

Citroenzuurcyclus. Het woord roept herinneringen op aan de biologieles, het lokaal met de kleurige platen aan de muur en een skelet in de hoek. De citroenzuurcyclus hing daar als een magische cirkel, een ketting van chemische formules van koolstofverbindingen, met pijlen die de cirkel uit draaiden en de cirkel weer in, en trots bovenaan C₆H₈O₇, citroenzuur, een verbinding van zes koolstofatomen, acht waterstof en zeven zuurstof.

De citroenzuurcyclus, werd ons geleerd, is het proces waarmee levende cellen, íedere levende cel, voedingsstoffen omzet in energie. Een suiker als glucose wordt verbrand tot kooldioxide (CO₂) en water (H₂O). Het is simpel en het is waar. En het is wat Nick Lane zo irriteert; want het beeld dat in de biologieles werd en wordt geschetst doet geen recht aan de citroenzuurcyclus.

Lane is hoogleraar biochemie aan University College London. Hij heeft verschillende wetenschappelijke bestsellers op zijn naam staan. Zijn jongste boek Transformer, dat net uit is en (nog) niet in het Nederlands is vertaald, is een ode aan de citroenzuurcyclus. En meer dan dat: beginnend bij die cyclus laat Lane de betoverende chemie van het leven zien.

Miljarden reacties, per seconde

In iedere cel van ons lichaam voltrekken zich per seconde miljarden chemische reacties. Iedere seconde! Het leven draait om chemie, om metabolisme, de afbraak en de synthese van allerhande stoffen. Metabolisme is begin en eind van leven, letterlijk.

In nog geen 300 pagina's vertelt Lane het hele verhaal, van het begin van leven op aarde tot aan onze veroudering en dood. En daarbij sneuvelen een paar huisjes die in de wetenschap heilig zijn. Het is geen gemakkelijk boek, want chemische formules en details worden niet geschuwd, maar het vertelt een wereldverhaal.

De ontrafeling van de citroenzuurcyclus begon een eeuw geleden met een simpele vraag: hoe halen levende cellen energie uit de verbranding van voedingsstoffen als glucose? Want die verbranding levert wel energie op, maar die energie moet ook in bruikbare vorm vrijkomen, anders zou leven in rook opgaan.

Lane beschrijft stap voor stap hoe deze puzzel werd opgelost en schildert de wetenschappers die dat deden. Een van de belangrijkste was de Duits-Britse biochemicus Hans Krebs (1900-1981), die liet zien dat dit metabolisme, deze verbranding van glucose, niet werd gedreven door een lineaire chemische reactie, maar door een cyclus. Krebs sloot de cirkel, en de citroenzuurcyclus wordt ook wel krebscyclus genoemd.

In die cyclus doorloopt de afbraak van glucose een reeks stappen, die ervoor zorgen dat de energie van die suiker niet vervliegt. De energie wordt tijdelijk opgeslagen in verbindingen met zakelijke chemische namen die geen recht doen aan hun opwindende karakter, zoals ATP en NADH. Verbindingen die energie in de vorm van geladen deeltjes kunnen opnemen, en weer afstaan waar dat nodig is, zoals een batterij.

Bouwstenen van leven

De cyclus is niet enkel een slimme manier om energie te oogsten; iedere stap in de cyclus is een intermediair die de basis is van bouwstenen van de levende cel. De cyclus is afbraak én opbouw tegelijk. Lane vergelijkt het met een rotonde met vele afslagen. Iedere afslag is de weg naar weer een andere bouwsteen. En op de rotonde rijdt een kruidenierswagen die bij iedere afslag de juiste basisstof aflevert, en die aan het eind van zijn ronde als bij toverslag een nieuwe lading krijgt.

De wetenschappers die dit ophelderden beseften al snel dat de kruidenierswagen ook de andere kant op kan rijden. Er is geen natuurwet die dat verbiedt; de citroenzuurcyclus is omkeerbaar. Je krijgt dan een cyclus waarin niet glucose wordt verbrand tot kooldioxide en water, maar waarin uit kooldioxide en waterstof suikers worden gemaakt. En dat is niet alleen een theoretische mogelijkheid, het is ook gebeurd. Sterker: het leven is zo ongeveer begonnen met die omgekeerde cyclus.

Het moment: zo'n vier miljard jaar geleden. De plaats: hydrothermale bronnen op de oceaanbodem. Deze vulkanische kraters spuwden niet alleen verhit water uit, maar ook tal van mineralen. Rond die hydrothermale bronnen waren kooldioxide en waterstof ruim voorhanden, en de energierijke omgeving zette die aan tot het vormen van koolstofverbindingen zoals suikers. Dit is de citroenzuurcyclus in zijn oorspronkelijke vorm; de versie die wij bij biologie hebben geleerd is, historisch gezien, de omgekeerde cyclus.

Wat kwam eerst?

Er is in de wetenschap een langlopend debat gaande over de vraag hoe leven op aarde begon. Want leven is niet alleen metabolisme – anders zou een houtkachel ook leven – maar ook voortplanting, erfelijkheid en een genetische code die dat bestuurt. Centrale vraag in dat debat: begon het leven met genetische informatie die de evolutie in gang zette of met metabolisme, een stofwisseling die zich ging organiseren in cellen?

Het mag duidelijk zijn dat Lane tot de tweede school behoort. En hij is niet alleen; de afgelopen decennia zijn er veel bewijzen gevonden voor de spontane vorming van koolstofverbindingen in die extreme omgeving van hydrothermale bronnen. Het is voor een biochemicus als Lane zonneklaar dat daar ook de bouwstenen konden worden gevormd voor membranen en celwand, structuren waarmee de eerste hoopjes metabolisme zich afscheidden van hun omgeving. En dan ben je op weg naar een levende cel.

Daarin hebben zich spontaan kernzuren gevormd, zoals RNA en DNA, die we nu kennen als de dragers van erfelijke informatie. Spontaan gevormd konden die kernzuren overleven voor zover die de primitieve cel een voordeel bezorgden, zo niet dan was het met hen snel gedaan.

Leven op zijn kop

Metabolisme heeft genetische informatie in het leven gebracht en niet andersom, zegt Lane. Het is de rode draad in zijn betoog. De biochemicus zet de heersende kijk op het leven op zijn kop. Sinds de opheldering van de structuur van DNA, de dubbele helix, in de jaren vijftig van de vorige eeuw eisen genen alle aandacht op. Alle facetten van leven worden teruggevoerd op genen, de code die in DNA geschreven staat.

Daarmee wordt de indruk dat genen allesbepalend zijn voor leven, fysieke eigenschappen, ziekte en dood. En dat zijn ze niet, aldus Lane. Bovendien staart de genetica zich ook nog blind op het DNA in de celkern, en vergeet die andere genetische code: het DNA in de mitochondriën.

Mitochondriën zijn de energievoorziening van de cel, de centra van metabolisme. Ze hebben hun eigen genetische code in de vorm van mitochondriaal DNA. En dat is bijzonder DNA, want dat heb je van je moeder gekregen. De code in je celkern is een mengsel van de erfelijke codes van je beide ouders, maar de centrale roerganger in de stofwisseling van iedere cel in je lichaam is DNA van je moeder. De genen in de kern van je lichaamscellen kunnen zeggen wat ze willen, als hun boodschap niet strookt met de stofwisseling die wordt aangestuurd door mitochondriaal DNA, heb je een probleem.

Kanker en veroudering

De overmatige aandacht voor de genetische code, zegt Lane, heeft ook het wetenschappelijke zicht ontnomen op twee minder leuke kanten van het leven: kanker en veroudering. Voor alle mogelijke vormen van kanker wordt de oorzaak gezocht in mutaties, verandering in de genetische code in het DNA in de celkern. Mutaties die spontaan plaatsvinden of worden veroorzaakt door omgevingsfactoren, zoals straling of tabaksrook. De kans op kanker neemt toe met de leeftijd. En dat is logisch in deze optiek, want met de jaren komen er steeds meer kwalijke mutaties in het DNA.

Maar de stapeling van mutaties verloopt traag, te traag om kanker en veroudering te verklaren. Bovendien: mutaties die verantwoordelijk worden gehouden voor vormen van kanker, vind je ook in gezond lichaamsweefsel. En als je kankercellen uit een tumor haalt en overzet naar gezond weefsel, stoppen ze met hun wildgroei. Lane wil daarmee niet zeggen dat genetische mutaties geen rol spelen in kanker. Dat doen ze zeker. Maar de primaire oorzaak van kanker moet je zoeken in het metabolisme van de tumorcel.

Het Warburg-effect

Dat inzicht is niet nieuw. Het is al bijna een eeuw oud en toe te schrijven aan de Duitse arts en fysioloog Otto Warburg, een tijd- en landgenoot van Hans Krebs, de vader van de citroenzuurcyclus. Warburg toonde aan dat tumorcellen zijn overgestapt op een ander metabolisme. In plaats van suikers als glucose volledig te verbranden, doen ze dat maar half; ze zijn overgestapt op vergisting.

Het fenomeen draagt nu zijn naam: het Warburg-effect. Het was een grootse ontdekking, omdat die tegen iedere intuïtie in gaat. Het is paradoxaal: cellen die het juist moeten hebben van hun wildgroei, benutten hun energiebron maar half. Maar de oplossing van die paradox ligt in de citroenzuurcyclus, laat Lane zien. In een tumorcel die wild groeit gaan zich tussenproducten van de cyclus ophopen die zijn groei remmen en uiteindelijk kunnen stilleggen. Die tumorcel voorkomt dat door over te stappen op vergisting: dat is een minder efficiënte benutting van glucose, maar ze kan in ieder geval verder groeien.

Veroudering wordt vaak toegeschreven aan de opbouw van zuurstofradicalen, geladen zuurstofatomen die levende cellen schaden. En toch heeft het slikken van antioxidanten geen merkbaar effect. Geen wonder, zegt Lane, want het gaat niet om die zuurstofradicalen zelf, maar om hun rol in het metabolisme van de cel, in de citroenzuurcyclus. Hun aanwezigheid is voor de cel een signaal dat het tempo in de cyclus moet worden teruggeschroefd, en dát veroorzaakt symptomen die wij met veroudering associëren. De cyclus is een prachtige motor van leven, zegt Lane, zolang we jong zijn.

Twee doelen dienen

Kanker en veroudering laten zien welke ellende je op de hals haalt als je met een en dezelfde cyclus twee doelen wilt dienen. De citroenzuurcyclus moet energie opleveren én bouwstenen voor onze cellen. En de balans tussen die twee kan gemakkelijk verstoord raken.

Denk nog even terug aan de citroenzuurcyclus in zijn oorspronkelijke vorm, de cyclus die werd geboren bij de hydrothermale bronnen op de oceaanbodem. Die had maar één doel: uit kooldioxide en waterstof bouwstenen maken voor leven.

Als het daarbij was gebleven, waren wij er niet geweest. En dan hadden die eerste vormen van leven nog steeds rond die hydrothermale bronnen gehangen, want voor hun metabolisme waren ze afhankelijk van die warmwaterkraters. Maar het leven wist zich te bevrijden uit die gevangenis. Er ontstonden eencelligen die gebruik wisten te maken van zonlicht om de bouwstenen van hun cel te fabriceren.

Fotosynthese werd geboren, een andere cyclus van het leven, die ook aan de wand hing in het biologielokaal en waarop de hele plantaardige wereld draait. Planten zijn in staat om met zonlicht uit kooldioxide en wat andere nutriënten alles te maken wat ze nodig hebben. Ze zijn - anders dan wij - zelfvoedend. Maar fotosynthese heeft een afvalproduct: zuurstof, een gas dat nagenoeg afwezig was op de jonge aarde, maar zich in de atmosfeer ging ophopen.

De eerste grote milieuramp

Het is de eerste grote milieuramp in de aardse geschiedenis, die zich zo’n 2 miljard jaar geleden ontvouwde. Zuurstof is een vernietigend gas. Maar zijn vloek werd een zegen voor de levensvormen die de vervuiling, zuurstof, wisten te gebruiken. Er ontstonden levensvormen die zuurstof inzetten om suikers te verbranden. Geen zelfvoedend leven, maar profiterend leven.

De mens en alle andere dieren zijn er het trotse resultaat van. Maar deze levensvorm heeft hiervoor wel de citroenzuurcyclus moeten omkeren, en leeft nu met een cyclus die tegelijk afbraak en opbouw dient; afbraak van voedingsstoffen en opbouw van zijn cellen. Zie daar de spanning die bron is van kanker en veroudering, zegt Lane. Die spanning zit in het hart van de motor van ons soort leven. Leven is metabolisme. En ons leven heeft niet de ideale weg gekozen.

Nick Lane; Transformer. The deep chemistry of life and death; uitgeverij W. W. Norton.

Lees ook:

De natuurkunde van tumor en wijn

Meer eten dan je kunt verteren. Dat doen gistcellen, en kankercellen doen het ook. Groningse onderzoekers ontdekten hoeveel die op elkaar lijken.