De eigenzinnige wiskundige Katerina Stankova gebruikt speltheorie voor kankerbehandelingen

Het was een ietwat brutaal mailtje dat Katerina Stankova op een bepalend spoor in haar carrière zou zetten. Het was 2009, en de net gepromoveerde wiskundige werkte aan een Frans instituut in Grenoble. Bij toeval stuitte ze op een wetenschappelijk biologisch artikel over een lastige plaag voor de fruitboomkwekerij, de zogeheten fruitspintmijt. Om die mijten te ­bestrijden waren natuurlijke vijanden gevonden, kleine roofdiertjes die ze opeten. Maar de mijten wapenden zich tegen hun aanvallen, waardoor de bestrijding mislukte. In het artikel dat Stankova las, beten biologen zich vast in dit vraagstuk.

“Ze pasten een heel simpel wiskundig model toe op dit probleem”, vertelt Stankova. “Ik dacht meteen: dit gaat niet werken.” Ze schreef een mail naar een auteur van het artikel, een hoogleraar populatiebiologie in Amsterdam. “Hallo, ik ben een speltheoricus, en ik denk dat ik je kan helpen.” Prompt nodigde Maurice Sabelis haar uit voor een gesprek. Tot verbazing van Stankova, “want de meeste andere hoogleraren hadden me waarschijnlijk afgewimpeld, het was niet alsof ik een grote naam was in dit veld”.

Het werd het begin van een jarenlange samenwerking tussen Sabelis en Stankova. Ze verdiepten zich samen in het model dat het probleem met de fruitspintmijten moest oplossen. De twee onderzoekers raakten bevriend, ondanks hun leeftijdsverschil, Sabelis een zestiger, Stankova een twintiger. “Ik zag hem als mijn mentor.” Totdat Sabelis kanker kreeg, en in 2015 overleed. “Dat deed ontzettend veel met me”, vertelt Stankova.

Een soort spel tussen de arts en kankercel

Zo kwaad was ze over zijn overlijden, dat ze haar vizier op die ziekte besloot te richten. Een collega spoorde haar aan: waarom gebruik je die wiskundige modellen van jou niet om te kijken naar kankercellen? Hoe meer ze zich erin verdiepte, hoe sterker ze zich realiseerde dat er overeenkomsten zijn tussen het bestrijden van plagen – waar ze zich inmiddels al een jaren onderzoek naar deed – en het bevechten van kankercellen. En is de behandeling van een patiënt met kanker niet ook een soort spel tussen de arts en kankercel? Dat idee sprak de speltheoricus wel aan. Het thema zou haar niet meer loslaten.

Inmiddels heeft de Tsjechische, die sinds 2012 werkt aan de universiteit van Maastricht, al heel wat werk verricht om te proberen kankerbehandelingen te verbeteren. Met haar eigenwijze ideeën die ingaan tegen de huidige standaardbehandelingen bij uitgezaaide kankers, weet ze de wetenschap te verrassen. Haar modellen impliceren dat sommige kankerpatiënten een ander type behandeling nodig hebben. Eentje die niet met grof geweld en zoveel mogelijk medicatie alle tumorcellen doodt, maar die de kanker juist onder controle houdt. De eerste klinische studies gebaseerd op haar werk laten voorzichtig positieve resultaten zien bij uitgezaaide prostaatkanker. Van wetenschapsfinancier NWO ontving Stankova afgelopen jaar een subsidie voor ‘creatieve, risicovolle ideeën’ en een prijs voor onderzoekers die rap op weg zijn maatschappelijke impact te bereiken.

Vreemde eend

Dat Stankova een vreemde eend is in het onderzoek naar kanker, geeft ze meteen toe. Ze is tenslotte wiskundige, opgeleid in haar woonplaats Ostrava in Tsjechië. Tijdens een onderzoeksstage van drie maanden aan de TU Delft raakte ze verknocht aan Nederland. Ze kreeg een promotieplek in Delft, waar ze zich de speltheorie eigen maakte. In dit vakgebied draait het allemaal om het nemen van beslissingen, vertelt Stankova. “Je wilt weten welke keuzes verschillende spelers hebben en hun beslissingen doorgronden en voorspellen.”

Een van de grondleggers van de speltheorie is de Hongaars-Amerikaanse wiskundige John von Neumann, die in 1944 een boek publiceerde waarin hij de interactie tussen twee fictieve spelers van een spel omschreef. Met behulp van modellen probeerde hij de strategieën van die spelers in kaart te brengen. Dit bleek door de jaren heen een nuttige manier te zijn om problemen te analyseren in bijvoorbeeld de economie, politiek en de sociologie.

Stankova rekende tijdens haar promotieonderzoek onder meer aan modellen voor tolwegen. Stel dat een overheid besluit om tolwegen in te voeren, op welke locaties kunnen die dan het beste geplaatst worden om het gedrag van automobilisten te beïnvloeden? Het is een voorbeeld van een leider-volger-spel, waarin de overheid als leider besluit om tol in te voeren, en min of meer weet hoe automobilisten als volgers gaan reageren. Een deel wil bijvoorbeeld de snelste route kiezen, een ander deel wil zo goedkoop mogelijk rijden. Op basis van die kennis kan de overheid tolwegen inrichten.

Deze kennis over leider-volger-spellen kwam bij Stankova goed van pas toen ze nadacht over de fruitspintmijten die de fruitbomen vernietigen. De kweker van fruitbomen kan ook als een leider worden gezien die de mijten wil bestrijden. Helaas voor die kweker blijken die mijten aardig inventief. Toen biologen een tegenstander van de fruitspintmijt op bomen loslieten, besloten die mijten in de zogeheten diapauze te gaan, een soort slaapstand. Ze verstarren als het ware, waardoor hun tegenstander ze niet kan opeten. En wanneer de tegenstander van de boom wordt afgehaald, kruipen die mijten weer uit hun schulp.

Andere tak van sport

“In onze modellen maakten we hier een spel van”, zegt Stankova. “We berekenden de kans dat de mijten op verschillende momenten in actieve stand of in slaapstand waren als er een bepaalde hoeveelheid tegenstanders op de boom werd gezet.” Het is alleen niet zo dat die mijten rationale beslissingen nemen zoals in de klassieke speltheorie. In plaats daarvan doen ze wat nodig is om te overleven. Om dat proces te begrijpen, is de evolutionaire speltheorie ontwikkeld, een andere tak van sport waarin de speltheorie wordt gebruikt in de biologie, bijvoorbeeld om het gedrag van dieren en planten te verklaren. “Denk aan darwinisme en natuurlijke selectie”, zegt Stankova. “De soorten die zichzelf het beste kunnen voortplanten overleven.”

Uit haar model kwam uiteindelijk een oplossing voor de mijten naar voren. “Je moet de mijten verrassen, door die tegenstanders een aantal keer achter elkaar op die boom te zetten en weer weg te halen.” Het werkte. Al was dit in de praktijk geen makkelijke oplossing – want zie maar een aantal keer die kleine diertjes van een boom te pakken. Het geeft wel aan dat speltheorie in de echte wereld niet altijd even handig uitpakt. Maar al dat nadenken over dit vraagstuk bracht Stankova wel degelijk verder.

Want eigenlijk lijkt het mijtenprobleem op behandelingen tegen kanker, zegt Stankova. “Net zoals die mijten strategischer reageren op hun natuurlijke tegenstanders dan biologen dachten, reageren ook kankercellen strategisch op behandelingen.” Haar conclusie: ook kankercellen moet je als behandelend arts blijven verrassen door je tactiek. En net als bij die mijten moet je heel goed kijken naar hoe de cellen reageren, vertelt ze.

Klassieke speltheorie

Toen Stankova zich na het overlijden van haar collega en vriend Maurice Sabelis in kankerbehandelingen begon te verdiepen, zag ze al snel dat het in deze wereld vooral draait om het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. “Er is veel minder aandacht voor strategisch gebruik van die medicijnen.” In haar werk brengt Stankova klassieke speltheorie samen met evolutionaire speltheorie. Een rationele speler, de arts, brengt door het toedienen van medicatie verandering aan in een evolutionair systeem, de tumorcellen, die er alles aan doen om te proberen te overleven, net als de mijten. De arts heeft als voordeel dat hij de eerste zet kan doen, de kankercellen zijn de ‘volgers’ van dit spel.

Stankova vraagt zich hardop af of het doel van een kankerbehandeling altijd moet zijn om alle kankercellen te vernietigen. Een van de typen kankers waar ze zich in verdiept is uitgezaaide prostaatkanker. Het gaat om patiënten bij wie de prostaat al verwijderd is, maar uitzaaiingen nog op andere plekken in het lichaam te vinden zijn. Deze patiënten krijgen vaak eerst een hormoonbehandeling, vertelt ze, om testosteron uit het bloed te halen, omdat de kankercellen testosteron nodig hebben om te kunnen groeien.

Derde boosdoener

“Die behandeling slaat meestal eerst aan, maar daarna kunnen nieuwe kankercellen verschijnen die zelf testosteron produceren.” Ook daar is inmiddels een middel voor gevonden, om die cellen uit te schakelen. Maar als die twee typen cellen zijn verdwenen, is er nog een derde boosdoener, een cel die op geen enkele behandeling reageert. “En dit is het type waar patiënten aan komen te overlijden.”

Stankova maakte wiskundige modellen om beter te begrijpen wat hier nu precies gebeurt. En volgens die modellen zou een patiënt er baat bij kunnen hebben als dat derde en dodelijke type kankercel nooit vrij spel krijgt, omdat de eerste twee zijn uitgeschakeld. Daarvoor moeten alleen de eerste twee type cellen wel blijven leven. En daar zit de crux. Het betekent namelijk dat de patiënt niet de maximale verdraagbare dosis medicatie moet krijgen om die cellen te vernietigen, terwijl dat standaard wel wordt gedaan. Maar die tumoren worden sneller resistent, als er meer medicatie wordt toegediend, zegt Stankova. Bovendien is de medicatie vaak erg giftig, waardoor patiënten nare bijwerkingen hebben.

Tijdens haar werk kwam de Tsjechische in contact met Amerikaanse onderzoekers van het Moffitt Cancer Center in Florida. Bijzonder genoeg ontdekte ze dat hier ’s werelds enige gespecialiseerde afdeling is voor wiskundige oncologie. Sinds 2016 bezoekt ze het centrum regelmatig. En hier ontwierp Stankova samen met het lokale onderzoeksteam de modellen die hebben geleid tot de eerste klinische studie naar uitgezaaide prostaatkanker, gebaseerd op speltheorie. Patiënten kwamen naar het behandelcentrum, werden behandeld totdat hun tumoren wat geslonken waren, daarna stopte de behandeling. “Dat is psychologisch gezien een moeilijk moment voor de patiënt”, zegt Stankova, “gevoelsmatig wil die graag doorbehandelen.”

Cellen blijven verrassen

Toch wachten de artsen dan af. Ze kijken wat er gebeurt, wat de spelers in het spel doen. En als de tumor weer is aangegroeid, behandelen ze pas weer, met een wiskundig vastgestelde dosis medicatie. Of misschien wel met een ander type medicijn, om de cellen te blijven ‘verrassen’, zoals Stankova het noemt. Uit die eerste klinische studie leerden de wetenschappers dat iedere patiënt een persoonlijke cyclus heeft waarin de tumor afneemt en weer aangroeit. Het idee is om die cyclus gaande te houden, en dat lukte ook bij de tientallen patiënten die aan deze studie meededen. “Het doel is dan niet om de patiënt te genezen, maar om de patiënt te laten leven.” Uiteindelijk zouden bepaalde soorten kankers zo chronisch kunnen worden.

Inmiddels lopen er in het Moffitt Cancer Center meerdere andere klinische studies naar deze manier van behandelen. Er zijn ook modellen gemaakt voor patiënten met schildklierkanker en huidkanker. In 2018 deed Stankova mee aan een competitie in Florida. Zes teams van biologen, artsen, ICT’ers en wiskundigen werkten een week lang aan een mogelijke therapie voor patiënten met schildklierkanker. Het team van Stankova won de wedstrijd, en 50.000 dollar, om verder te werken aan deze therapie.

Brutaal

Voor patiënten in Nederland lijken deze nieuwe behandelmethoden nu nog ver weg, zegt Stankova. Maar uiteindelijk hoopt ze dat de resultaten van de onderzoeken in Amerika ook artsen in Europa ervan overtuigen dat het goed is om strategischer te werk te gaan in het behandelen van patiënten met uitgezaaide kankers. “Het wordt nu nog als een gek idee van wiskundigen gezien”, zegt Stankova. “Maar ik denk dat over tien jaar het normaal is om evolutionaire speltherapie toe te passen en mínder medicatie toe te dienen.”

Zelf gaat Stankova in ieder geval door met haar studies naar uitgezaaide kankers, in samenwerking met het Moffitt Cancer Center. Daarnaast blijft ze haar modellen ook toepassen in de biologie. Want zich helemaal vastpinnen op één wetenschapsgebied, daar is ze de vrouw niet voor. Stankova: “Het is zo belangrijk om ruimdenkend te zijn. En soms ook wel een beetje brutaal”.

BOX Wie is Katerina Stankova?

Katerina Stankova (1981) is een Tsjechische wiskundige gespecialiseerd in speltheorie. Ze werkt sinds 2012 aan de Universiteit Maastricht, aan de afdeling voor Data Science and Knowledge Engineering. Ze promoveerde in 2009 aan de Technische Universiteit Delft op speltheorieën. In Maastricht werkt ze als speltheoricus aan toepassingen in onder meer de medische wereld (kankeronderzoek) en de biologie. In 2020 ontving ze van NWO de Stairway to Impact Award en samen met collega’s een ‘Klein 2’-subsidie van 570.000 euro voor haar onderzoek naar uitgezaaide kanker. Ze coördineert het Europese project EvoGamesPlus van 4 miljoen euro om een nieuwe generatie evolutionaire speltheoretici op te leiden.

Lees ook:

Hoe kan mijn zoon van de raaf winnen in zijn favoriete spel?

Daan van Eijk en Jan Beuving vormden samen het (wetenschaps)cabaretduo Jan & Daan. Jan is wiskundige en theatermaker. Daan is natuurkundige aan de University of Wisconsin in Madison, VS. Om de week stellen zij elkaar hier een vraag.