null

De codekraker

Crispr-Cas zorgde niet alleen voor een revolutie, maar ook strijd

Beeld Fadi Nadrous

De ontdekking van een oeroud schaartje zet biochemie en genetica op de kop. En haalt het beste en het slechtste in de wetenschap naar boven.

Bacteriën behoren tot de oudste levensvormen op aarde, en ze weten als geen ander hoe zich te weren tegen virussen die hen bedreigen. Ze hebben in hun DNA delen van de genetische code van virussen waarmee ze eerder in aanraking zijn geweest. Daarmee kunnen ze die ziekteverwekkers herkennen. En bij dit herkenningsapparaat hebben ze een schaartje waarmee ze het genetisch apparaat van virussen kapot kunnen knippen.

Dit verdedigingswerk is in enkele miljarden jaren geëvolueerd, maar pas recent door de mens ontrafeld. Die wist aanvankelijk niet wat te denken van die codes in het DNA van bacteriën, tot het verband met virussen werd ontdekt. Dat was het begin van een revolutie in de biochemie, die zich ongekend snel voltrekt en een scala aan toepassingen krijgt.

Jennifer Doudna (rechts) heeft zich in de strijd om de patenten gemengd,  Emmanuelle Charpentier (links) deed dat veel minder. Beeld Alexander Heinl/AP
Jennifer Doudna (rechts) heeft zich in de strijd om de patenten gemengd, Emmanuelle Charpentier (links) deed dat veel minder.Beeld Alexander Heinl/AP

De Nobelprijs voor de chemie werd vorig jaar toegekend aan twee hoofdrolspelers in deze revolutie: de Amerikaanse Jennifer Doudna en de Française Emmanuelle Charpentier. Zij waren niet degenen die dat geheim in het DNA van bacteriën ontdekten, maar wel degenen die de verschillende onderdelen van dit verdedigings- en vernietigingsapparaat ophelderden. De ontdekking van het bacteriële geheim, in 1992, komt op naam van de destijds jonge Spaanse wetenschapper Francisco Mojica. En wetenschappers in tal van landen hebben bijdragen aan het ontrafelen ervan, in Nederland met name John van der Oost in Wageningen en Ruud Jansen in Utrecht.

Genen die een schaartje aanmaken

Het bacteriële systeem werd Crispr-Cas gedoopt. Het eerste deel, Crispr, slaat op het archief van genetische handtekeningen van virussen die in het DNA van de bacterie zijn opgeslagen. Het tweede deel, Cas, slaat op de bijbehorende genen die de schaar aanmaken voor het vernietigingswerk. Het is niet de gemakkelijkste naam, maar inmiddels een toverwoord. De klank doet denken aan chips, en met recht want wat de chip is voor de informatietechnologie is Crispr-Cas voor de gentechnologie.

Over deze wetenschappelijke en technologische revolutie heeft de vermaarde Amerikaanse journalist Walter Isaacson een boek geschreven, dat deze week in Nederlandse vertaling uitkwam. Isaacson schreef eerder grote biografieën, over onder anderen de innovators Steve Jobs (Apple) en Elon Musk (Tesla, SpaceX) en de wetenschappelijke genieën Leonardo da Vinci en Albert Einstein.

Een halve biografie

Voor zijn verhaal over Crispr-Cas heeft Isaacson ook voor een soort biografie gekozen, maar dan half; in het boek, De Codekraker, staat Jennifer Doudna centraal, een van de twee Nobelprijswinnaars van vorig jaar. De geschiedenis is dus geschreven in gekleurde inkt, want die wordt op veel punten bezien uit haar perspectief. Dat is in dit geval belangrijk, én storend, want deze wetenschappelijke revolutie heeft een roerig verloop met veel conflicten. Isaacson is zich bewust van deze valkuil en probeert zijn onpartijdigheid te bewaren, maar het hele verhaal is toch een lofzang op zijn heldin, Doudna.

Als het perspectief zo sterk bij één speler in de geschiedenis wordt gekozen, kunnen er twee dingen gebeuren: je krijgt sympathie voor de held of juist weerzin. In De Codekraker word je heen en weer geslingerd tussen beide gevoelens. Doudna komt uit de verf als een gedreven wetenschapper, met briljante ideeën en een tomeloze inzet, maar ook met een competitiedrang die maakt dat ze alles uit de kast haalt om concurrerende wetenschappers de loef af te steken. Ze deinst er niet voor terug redacteuren van wetenschappelijke tijdschriften te bestoken met telefoontjes en mails om haar artikel eerder gepubliceerd te krijgen dan dat van een concurrent, en ze is verbolgen als die concurrent dezelfde trucs uithaalt.

Gen verwijderen of plaatsen

Het is competitiedrang die normaal wordt gevonden, zeker in de Amerikaanse academische wereld, maar die in deze gentechrevolutie tot ongekende hoogte – of beter: diepte – komt. Dat heeft een duidelijke reden, want toen eenmaal duidelijk was geworden waarvoor bacteriën die raadselachtige codes in hun DNA gebruiken, was onmiddellijk zonneklaar wat voor revolutionaire technologie hieruit ontwikkeld kon worden.

De mens heeft allerlei technieken ontwikkeld om de genen van planten, dieren en zichzelf te veranderen, van klassieke veredeling door kruisen tot het knippen en plakken van genen met recombinant-DNA. Maar de bacterie reikte hier een veel verfijnder techniek aan; een methode om op iedere gewenste plek in een chromosoom een knip te zetten en uit het DNA een gen te verwijderen of een ander gen te plaatsen.

Doudna en Charpentier hadden de structuren van het systeem in kaart gebracht, maar ze wisten toen nog niet of Crispr-Cas ook in cellen van dier of mens zou werken. Het is een bacterieel systeem, en er zijn fundamentele verschillen tussen oeroude eencelligen zoals bacteriën en de levensvormen die daaruit later zijn geëvolueerd. Zo hebben bacteriën geen celkern, hun DNA zwemt vrij rond in het plasma van de cel. Wil je een bacterieel systeem laten werken in dierlijke of menselijke cellen, dan moet je de celkern in, wat niet eenvoudig is.

Knippen kan ook schade aanrichten

Dat is het afgelopen decennium een ware race geworden tussen academische onderzoekers die bedrijven oprichtten en die alles uit de kast haalden om als eerste patenten aan te vragen. Charpentier heeft zich nauwelijks in de strijd gemengd, Doudna des te meer. Maar ze verloor: uiteindelijk kwamen de eerste patenten op Crispr-Cas niet op haar naam, maar op die van een collega in een concurrerend Amerikaans lab: Feng Zhang. Over de rechtmatigheid van die patenten lopen nog altijd juridische procedures.

Er wordt inmiddels gekeken naar tal van klinische toepassingen van Crispr-Cas, vooral voor aandoeningen die een duidelijke genetische oorzaak hebben, zoals sikkelcel-anemie, een ernstige vorm van bloedarmoede, maar ook kanker. Dat is werk van lange adem. Want ook al heeft de bacterie hier een ingenieus genetisch schaartje aangereikt, daarmee knippen in het DNA van mensen kan ook schade aanrichten. Het vergt veel onderzoek om te ontdekken hoe precies het knipt en of het veilig is. Maar dat er belangrijke klinische toepassingen gaan komen is zeker. Een voorbeeld is te vinden in het kader bij dit verhaal.

Twee genetisch bewerkte baby’s

Een dikke twee jaar geleden kwam een Crispr-bom tot ontploffing toen bleek dat iemand de regels voor zorgvuldigheid in dit soort onderzoekswerk met voeten had getreden. De Chinese biochemicus He Jiankui maakte eind 2018 bekend dat er twee baby’s ter wereld waren gekomen die door hem genetisch waren bewerkt om ze te beschermen tegen hiv, het aidsvirus waarvan hun ouders dragen waren.

He Jiankui was geen onbekende in de wereld van biochemie en genetica, hij had in de VS gestudeerd en gewerkt, en sommige collega’s wisten wat hij van plan was. Maar dat hij al zo ver was dat hij menselijke embryo’s met Crispr-Cas bewerkte, kwam als een donderslag bij heldere hemel.

De principiële grens die hier wordt gepasseerd is die van de voortplanting. Crispr-Cas kan, en zál, worden gebruikt om ziekmakende defecten te herstellen in lichaamscellen. Maar die genetische veranderingen blijven dan beperkt tot het lichaam waarop ze werden toegepast. Als je genetische veranderingen gaat aanbrengen in geslachtelijke cellijnen dan worden die doorgegeven aan het nageslacht.

Crispr-Cas en corona

He Jiankui dacht als een held onthaald te worden, omdat hij had laten zien dat met Crispr-Cas embryo’s konden worden beschermd tegen een mogelijk dodelijk virus. In plaats daarvan werd hij verguisd, en door een Chinese rechter veroordeeld, en barstte een discussie los over de vraag of er een verbod moest komen op het gebruik van Crispr-Cas in geslachtelijke cellijnen. Een moratorium is er niet gekomen, maar de discussie loopt nog. Isaacson brengt die uitgebreid en helder in kaart.

Een ingenieus apparaat dat bacteriën hebben ontwikkeld om virussen te herkennen en genetisch kapot te knippen, dat moet toch ook van pas komen bij het virus waar de wereld nu mee worstelt: Sars-Cov-2? Inderdaad. Sinds het begin van de pandemie, een dik jaar geleden, wordt er onderzoek gedaan naar het gebruik van Crispr in coronatests, en de toepassing van Crispr-Cas in medicijnen om het coronavirus in het lichaam onschadelijk te maken.

En het mooie is, dat dat gebeurt in openheid en samenwerking, Een schril contrast met de verbeten en soms smerige strijd om eerste publicaties, prijzen en patenten, die de jonge geschiedenis van Crispr-Cas zo heeft getekend.

Walter Isaacson, De codekraker. Het revolutionaire DNA-onderzoek van Nobelprijswinnaar Jennifer Doudna, uitg. Het Spectrum, 592 blz, € 29,99

Pijn verlichten met Crispr

Het genetische schaartje Crispr-Cas kan niet alleen worden gebruikt voor permanente ingrepen en vergaande toepassingen als genetische verandering van menselijke embryo’s, zoals in het hoofdverhaal. Er zijn ook subtielere en tijdelijke toepassingen van de nieuwe technologie. Zo’n toepassing toonden Amerikaanse onderzoekers vorige week in vakblad Science Translational Medicine. En hun werk kan in de toekomst voor veel mensen een wereld van verschil gaan maken, want ze lieten zien dat het mogelijk is om met Crispr chronische pijn te verlichten.

De gewaarwording van pijn wordt veroorzaakt door een elektrisch signaal dat via het ruggenmerg naar de hersenen gaat. Om dat signaal te transporteren zetten neuronen kanaaltjes open waar elektrisch geladen deeltjes doorheen kunnen. Bij mensen die chronische pijn ervaren – en dat zijn er vele; volgens de onderzoekers wereldwijd tussen de 19 en 50 procent van de bevolking – zijn die zogenoemde ionkanalen overactief. Om ze een beetje dicht te draaien worden medicijnen gebruikt, opiaten vaak, maar die werken niet specifiek genoeg en zijn bovendien verslavend.

De onderzoekers van de universiteit van Californië in San Diego richtten zich op een bepaald type ionkanaal, een natriumkanaal. Met Crispr is het mogelijk het gen te lokaliseren dat zorgt voor de aanmaak van dat kanaal. Dat demonstreerden ze in muizen. En na het lokaliseren van dat gen kwam niet de schaar tevoorschijn, zoals bij Crispr-Cas, maar een eiwit dat was meegestuurd om het gen af te plakken. Als je zo’n gen helemaal uit het DNA zou knippen, hou je mogelijk muizen over die helemaal geen pijn meer kunnen voelen. En dat is levensgevaarlijk.

Doel was hier een effectieve maar tijdelijke blokkade van het gen dat aan de basis staat van chronische pijn. Dat bleek bij de muizen zeer goed te werken, en het effect was na 44 weken nog te meten.

Er is nog een lange weg te gaan voor dit in de kliniek op mensen kan worden toegepast. Maar hiermee is bewezen dat Crispr de basis kan zijn van een genetische, niet-medicinale, therapie voor chronische pijn. Onderzoekleidster Ana Moreno heeft een bedrijf opgezet om die therapie te ontwikkelen.

Lees ook:

2,5 miljoen euro voor onderzoek naar bacteriën die virus-DNA aan gort knippen

Hij krijgt zelden erkenning voor zijn bijdrage aan de techniek waarmee veranderingen in het DNA kunnen worden aangebracht. John van der Oost: ‘Dat is toch mooi, man!’

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden