Wetenschap

Apathisch of juist labiel? Dit zijn de man-vrouwverschillen bij alzheimer

null Beeld Gemma Pauwels
Beeld Gemma Pauwels

Tweederde van de patiënten met de ziekte van Alzheimer is vrouw. Maar hersenonderzoekers die geslachtsverschillen willen doorgronden, ondervinden tegenstand. Zonde, want de medicatie van de toekomst draait om diversiteit van patiënten.

Ze baalden er flink van, de twee Canadese onderzoekers en hun collega’s. In een lab aan de Universiteit van Ottawa speuren zij naar kandidaat-geneesmiddelen voor hersenziekten zoals alzheimer. En ze hadden beet, in hun onderzoek naar een specifieke receptor. Die receptor – een deeltje van een cel waar een ander molecuul aan kan binden – koppelt in het brein aan het schadelijke alzheimereiwit. Door het dimmen van die receptor met behulp van medicatie, bleken alzheimersymptomen minder te worden. Onderzoek bij muizen toont onder meer aan dat het geheugen daardoor verbetert.

Allemaal leuk en aardig, maar toch stonden de onderzoekers tijdens een vervolgstudie met hun mond vol tanden. Het medicijn bleek namelijk wel te werken bij mannen, maar niet bij vrouwen. “We zagen helemaal geen verbetering bij de vrouwelijke muizen”, vertelt farmacoloog en onderzoeker Khaled Abdelrahman. Ook professor Stephen Ferguson, hoofd van dit biomedische lab in Ottawa, was verbaasd. De resultaten pissed him off, zegt hij. Ze maakten hem kwaad omdat aandacht voor de gezondheid van vrouwen zo belangrijk is. “En het verliezen van een belangrijk deel van die groep mensen voor wie het middel kan helpen, viel rauw op mijn dak.”

De onderzoekers begrepen eerst ook niet goed waarom het medicijn bij vrouwen niet werkte. Ze controleerden hun bevindingen in de hersenen van overleden patiënten. Hetzelfde verhaal. “Het werd steeds ongelooflijker naarmate we dieper en dieper in de biologie doken”, vertelt Abdelrahman. Uiteindelijk zagen ze dat het medicijn niet werkte omdat de receptor, waarop het medicijn gericht is, bij vrouwen niet op dezelfde manier bindt aan het alzheimereiwit. De ziekte ontstaat dus in de hersenen van mannen en vrouwen op een nèt even andere manier. Dat hadden de onderzoekers niet zien aankomen.

Geweigerd bij tijdschriften

Toen begon het gedoe, zegt Ferguson. “Want zodra je over sekseverschillen wilt publiceren, kom je op onbekend terrein.” Hun artikel werd eerst geweigerd door een aantal wetenschappelijke tijdschriften. Niet interessant genoeg vonden sommigen, anderen verwierpen de studie botweg. Ze konden eigenlijk niet geloven dat er in het brein sekseverschillen zijn op zo’n fundamenteel niveau, denkt Ferguson. Uiteindelijk vonden ze gehoor, bij het vakblad Science Signaling.

De Canadezen willen met hun artikel over het sleutelen aan die ene kleine receptor laten zien hoe belangrijk het is om in onderzoek naar nieuwe medicatie op geslachtsverschillen te letten. Want als de ziekte van Alzheimer langs andere routes ontstaat in het brein van mannen en vrouwen, hoe subtiel het verschil ook, heeft dat grote gevolgen. Abdelrahman: “We hopen dus dat deze studie ogen opent en ook andere onderzoekers inspireert om beter naar man-vrouwverschillen te kijken.”

Het idee dat mannen en vrouwen op diverse manieren door alzheimer getroffen worden, is niet nieuw. Maar zo ver als bijvoorbeeld in de cardiologie, zijn de hersenonderzoekers nog niet. Al in 1991 publiceerde de Amerikaanse cardioloog Marianne Legato een boek waarin ze duidelijk maakte dat vrouwen met hart-en vaatziekten andere klachten hebben dan mannen. Zo werd een hartinfarct bij vrouwen minder vaak herkend, omdat ze bijvoorbeeld pijn in de buik, nek, kaak of rug hadden. Vrouwen met deze symptomen werden nota bene weleens als ‘hysterisch’ weggezet, constateerde ze. Artsen waren vooral getraind om op symptomen te letten die achteraf gezien typisch zijn voor mannen, zoals pijn op de borst. Eén van de grote problemen bleek dat mannen vaker aan wetenschappelijk onderzoek meededen, waardoor hun ziekteproces beter in beeld was.

Waarom krijgen vrouwen vaker alzheimer?

Zij het later, ook bij alzheimer staan geslachtsverschillen inmiddels op de agenda. En dat is hard nodig. Er zijn namelijk twee keer zoveel vrouwen als mannen met alzheimer, maar vrouwen zijn ook hier ondervertegenwoordigd in onderzoek. Door nieuwe technieken om het brein te in beeld te brengen zou het kunnen dat er de komende jaren andere verschillen opduiken in de manier waarop alzheimer zich vormt bij mannen en bij vrouwen. Maar, dan moeten onderzoekers er wel specifiek op letten. Dat wordt nog te vaak nagelaten, zeggen experts, zoals de Italiaanse neurowetenschapper Maria Teresa Ferretti.

Ferretti is een van de oprichters van het Zwitserse Women’s Brain Project, een organisatie die wereldwijd actief is en zich bezighoudt met sekse- en genderverschillen in de hersenen, om zo het ontwikkelen van precisiemedicatie te stimuleren. In 2016 raakte zij met drie andere dementie-onderzoekers in gesprek over die ene grote vraag: waarom krijgen meer vrouwen alzheimer, hoe zit dat nu? Ze beten zich vast in het thema en deden uitgebreid literatuuronderzoek. Dat leidde in 2018 tot een publicatie in het vakblad Nature Reviews Neurology waarin ze onderzochte verschillen op een rij zetten. Ze vertelt over de kennis die ze opdeed, en over de missie van het Women’s Brain Project, op een vrijdagmiddag via Skype. Haar collega-onderzoeker uit Barcelona, Florencia Iulita, sluit aan.

Beide vrouwen verdiepen zich sinds hun promotieonderzoek al in de ziekte van Alzheimer. Zo’n tien jaar geleden was het nog helemaal niet aan de orde om daarbij naar geslachtsverschillen te kijken, vertellen ze. “Ik deed onder meer onderzoek in muizen, en het kwam niet eens in me op om daarbij te letten op sekseverschillen”, vertelt Iulita. “Het was gewoon geen thema.” Daar komt langzaam verandering in, zien ze.

Dementie meest voorkomende doodsoorzaak

Hoe belangrijk het is om medicijnen te vinden die aanslaan bij alzheimerpatiënten blijkt uit de cijfers. Sinds 2015 is dementie in Nederland de meeste voorkomende doodsoorzaak. Op dit moment zijn er in Nederland zo’n 280.000 patiënten met dementie. Door de vergrijzing zal het aantal mensen met dementie naar verwachting flink toenemen, en zelfs verdubbelen tot meer dan een half miljoen gevallen in 2040. 70 procent van de dementiepatiënten heeft alzheimer. Van de belangrijkste doodsoorzaken in Nederland is dementie eigenlijk de enige zonder medicatie die het ziekteproces fors kan afremmen, laat staan genezen.

Eerst maar eens de vraag: wat weten we tot nu toe? Overal ter wereld zijn er meer vrouwen dan mannen met alzheimer, vertelt Ferretti. Daarover zijn alle wetenschappers het eens. Maar als het om het risico op alzheimer gaat – de incidentie, in epidemiologische termen – lopen de meningen al snel uiteen. In sommige landen lopen vrouwen meer risico om alzheimer te krijgen, in andere landen niet. In Nederland lijkt dat niet het geval. Dat er dan toch meer vrouwen zijn die alzheimer hébben, komt doordat mannen eerder sterven aan andere doodsoorzaken. “De mannen die overleven hebben een sterkere hart-en vaatgezondheid dan vrouwen die langer leven”, vertelt Ferretti. En hoe gezonder het hart en de vaten, hoe kleiner de kans op het ontwikkelen van dementie. “Kun je nagaan hoe belangrijk preventie is door gezond leven”, zegt de Italiaanse.

Ondanks dat er al meer vrouwen zijn met alzheimer, blijken ze ook nèt iets lastiger te diagnosticeren dan mannen, zegt Ferretti. Vrouwen scoren beter op bepaalde tests die geheugenproblemen moeten vaststellen. Dat komt omdat vrouwen een heel lichte voorsprong hebben als het gaat om het onthouden van woorden. “Het is een subtiel verschil, maar die kan bij bepaalde tests toch de doorslag geven”, zegt Ferretti. Ze pleit daarom voor het ontwikkelen van tests die rekening houden met geslachtsverschillen.

Verschillende symptomen

Als ze eenmaal alzheimer hebben, verschillen mannen en vrouwen ook van elkaar. Mannen zijn vaker apathisch, geagiteerd, gewelddadig of vertonen sociaal-onaangepast gedrag. Vrouwen laten vaker depressiviteit zien, ze zijn emotioneel labieler en hebben vaker waanbeelden. Bij vrouwen lijken gedragsveranderingen vaker voor te komen, en vrouwen gaan gemiddeld ook sneller achteruit als ze eenmaal de diagnose alzheimer hebben. Over deze verschillen in symptomen wordt in de praktijk steeds meer bekend.

Hoe ontstaan überhaupt man-vrouwverschillen bij alzheimer? Met die vraag open je een doos van Pandora, zegt Iulita. Antwoorden variëren van genetische oorzaken en variaties in het immuunsysteem, tot culturele, biologische en hormonale verschillen. Het schadelijke alzheimereiwit amyloïd-beta lijkt bij mannen en vrouwen in ieder geval op een vergelijkbare manier samen te klonteren in de hersenen, zeggen ze. Het andere eiwit dat bij alzheimer een rol speelt, tau, lijkt wel een iets grotere rol te spelen bij vrouwen, maar ook dat is nog niet voldoende opgehelderd.

Lang werd gedacht dat een afname van het hormoon oestrogeen na de overgang bij vrouwen bepalend was. Van oestrogeen is het bekend dat het de vaten beschermt, maar als die hormoonspiegel sterk daalt na de menopauze, valt dat voordeel langzaamaan weg. Daarom zijn er onlangs verschillende onderzoeken gedaan waarin vrouwen juist weer oestrogeen toegediend kregen, om te kijken of de bescherming bleef. Maar de resultaten waren geen succes. “Inmiddels is weer de vraag of die onderzoeken wel goed zijn uitgevoerd”, zegt Ferretti. “Dus dit is een controversieel thema.”

Lager opleidingsniveau

Een andere mogelijke verklaring voor sekseverschillen komt uit de sociaal-culturele hoek. Zo is bekend dat een lager opleidingsniveau het risico op dementie verhoogt. “In vele databases zie je dat een aantal generaties vrouwen zo’n twee tot drie jaar lager opgeleid zijn dan mannen.” Gelukkig worden die effecten kleiner nu vrouwen langer doorstuderen. Daarnaast is er nog het feit dat het oudere vrouwen vaak eerder opvalt als hun man symptomen van dementie, zoals vergeetachtigheid, ontwikkelen. Ze trekken dan aan de bel waardoor de man sneller de juiste zorg krijgt. Omdat mannen een iets lagere levensverwachting hebben, komen vrouwen er vaker alleen voor te staan en hebben zij niet zo’n partner meer die ze naar de dokter stuurt als dat nodig is. En wie niet op tijd de juiste behandeling krijgt, kan weer sneller achteruitgaan.

“Er is nog zoveel werk te doen om al deze dingen beter te begrijpen en te verhelpen”, concludeert Ferretti. Ze wil daar met het Women’s Brain Project aandacht voor vragen. Maar daarnaast heeft ze met deze organisatie ook nog een ander doel voor ogen: aandacht voor precisiegeneeskunde. Door zo nauwkeurig mogelijk te bepalen wat voor type alzheimer een patiënt heeft, kunnen veel gerichtere medicijnen worden ontwikkeld, zegt ze. Gender en sekseverschillen vindt ze daar een perfecte ingang voor. Juist daarom zou Ferretti ook tegen de Canadese onderzoekers willen zeggen: treur niet, want dit is ook een kans om gerichtere medicatie te ontwikkelen, en dat is het vergezicht.

‘Ook bij ons doen minder vrouwen mee aan medicijnonderzoek’

Ook Niels Prins ziet het belang van onderzoek naar sekseverschillen bij alzheimer. Hij is neuroloog bij de geheugenpolikliniek van Amsterdam UMC en directeur van het Brain Research Center, een centrum voor commercieel onderzoek naar nieuwe medicijnen tegen alzheimer en andere vormen van dementie. Al zegt hij ook nuchter: “Iedere patiënt is nu eenmaal anders. En daar kunnen we in de toekomst steeds vaker rekening mee houden. We gaan steeds vaker bepalen wat voor subtype alzheimer iemand heeft, met welk genetisch profiel, om daar een hele specifieke therapie voor aan te bieden. En daar maken ook man-vrouwverschillen onderdeel van uit.”

Prins schetst kort hoe het onderzoek naar alzheimermedicatie ervoor staat. Alzheimer genezen is nog niet mogelijk. Wel zijn er medicijnen die de symptomen van alzheimer iets kunnen verminderen. Voor gevorderde patiënten is er het middel Memantine dat ook gericht is op het verminderen van de verschijnselen van de ziekte. Ook is er een nieuw medicijn dat misschien op de markt komt, Aducanumab, dat mogelijk het ziekteproces kan remmen. Daarnaast is er een ander veelbelovend middel, Donanemab, waar ook het Brain Research Centrum onderzoek naar doet. “We zitten tegen doorbraken aan,” zegt Prins. Toch blijft alzheimer een complexe en relatief onbegrepen ziekte. “Er wordt ook veel minder onderzoek naar gedaan dan naar kanker bijvoorbeeld”, zegt hij.

Bij Amsterdam UMC wordt er volgens Prins al regelmatig gekeken of de ziekte in de hersenen van mannen en vrouwen zich op andere manieren toont. Uit een studie van collega’s weet hij onder meer dat vrouwen met een genetische risicofactor voor alzheimer, Apoe e4, hogere spiegels hebben van het tau-eiwit in het hersenvocht. Veel andere verschillen kent hij nog niet, maar hij kijkt er niet van op als die worden gevonden. “Dat sluit helemaal aan bij het moderne denken, dat er meerdere wegen naar Rome zijn waarop ziektes ontstaan.”

Maar om al die kennis op te doen is het wel belangrijk dat er genoeg vrouwen meedoen aan alle fases van wetenschappelijk onderzoek dat naar medicatie wordt gedaan. En in dat kader is er iets wat Prins bezighoudt. “Bij het Brain Research Center zien we dat vrouwen minder vaak meedoen aan medicijnonderzoek.” Hij begrijpt niet goed waarom, want er zijn genoeg vrouwen die de website bezoeken. Toch kiest relatief een kleiner deel daarvan om mee te doen, de verdeling wordt vaak 50/50. Dat is niet voldoende, omdat tweederde van de alzheimerpatiënten vrouw is. “Ik vind het belangrijk om dit bespreekbaar te maken”, zegt Prins. “Wij gaan ons ervoor inzetten meer vrouwen te werven voor medicijnonderzoek. En dus bij deze ook mijn oproep: doe mee!”

Lees ook:

Waarom het risico op dementie blijft dalen

Een zeventigjarige loopt minder risico op dementie dan tien jaar geleden, blijkt uit een analyse van grote bevolkingsonderzoeken. Vooral een gezonde leefstijl helpt enorm.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden