Uw profiel is aangemaakt

U heeft een e-mail ontvangen met een activatielink. Vergeet niet binnen 24 uur uw profiel te activeren. Veel leesplezier!

Deze wetenschappers kregen de Spinozapremie voor hun onderzoek

samenleving

Joep Engels en Willem Schoonen

Alexander van Oudenaarden Foto: Ivar Pel © TRBEELD

Ze volgen hoe cellen hun enen aan zetten, vinden eiwittenstructuren die medicijn gaan worden, kunnen de kleinste molecule zien, ontrafelen wat de puberteit met het brein doet. Vier wetenschappers kregen er gisteren de Spinozapremie voor. Ze vertellen over hun onderzoek.

Als fysicus in biologenland wil Alexander van Oudenaarden tot achter de komma precies weten wat er in een cel gebeurt. Hoeveel variatie is er en hoe gaan cellen daar mee om? "Wij fysici stellen andere vragen."

Lees verder na de advertentie

Op papier ziet het er ordelijk uit. Elke lichaamscel bevat DNA dat de recepten uitschrijft voor alle nodige processen. De moleculen regelen de aanmaak van eiwitten die worden ingezet voor de groei, de spijsvertering of de afweer.

Maar in een lichaamscel heerst geen orde, het is er een chaos. Watermoleculen bewegen er met grote snelheid rond en botsen voortdurend tegen het DNA of één van zijn producten. Daardoor komt de aanmaak van eiwitten in de ene cel wel, maar in de andere net niet tot stand. Het toeval speelt een grote rol. "De vraag is: hoe gaan cellen met deze zogeheten genetische ruis om", zegt Alexander van Oudenaarden, als hoogleraar kwantitatieve biologie verbonden aan het Hubrecht Instituut en de Universiteit Utrecht. "Je hoopt toch dat het lichaam niet telkens een dobbelsteen opgooit."

Je hoopt toch dat het lichaam niet telkens een dobbelsteen opgooit

Alexander van Oudenaarden

Dat soort toevalsprocessen zie je niet bij een normale DNA-analyse. Dan worden de codes van miljoenen cellen tegelijk afgelezen. Alle variatie verdwijnt in het algemeen gemiddelde. De groep van Van Oudenaarden richt zich juist op die onderlinge, toevallige verschillen. "Onze specialiteit is het in kaart brengen van één enkele cel. Hoe groot zijn die verschillen? Kan de cel de variatie dempen? En zo niet, is dat dan het begin van ziektes als kanker? Maar eigenlijk zijn dat de dieper liggende vragen. Ons werk is het ontwikkelen van technologie om heel exact de genetische activiteit in één cel te kunnen aflezen."

Dat is een specialisme dat hij uit een vorig leven heeft meegenomen. Van Oudenaarden is van huis uit fysicus. "Kwantitatieve technieken zijn daar heel gewoon. Fysici meten alles tot ver achter de komma, maar in de biologie is dat geen gebruik." Hij studeerde technische natuurkunde aan de TU Delft en promoveerde op een onderzoek aan ultrakleine supergeleiders. "Maar als tienjarige had ik al een passie voor biologie. Ik had een eigen microscoop en daarmee bestudeerde ik alles wat ik in de natuur tegenkwam."

Op school blonk hij er niet in uit. Biologie was te zeer gebaseerd op het onthouden van feitjes, wis- en natuurkunde ging hem veel beter af. "Na mijn promotie besefte ik: het pad dat ik nu insla, wordt bepalend voor mijn verdere carrière. Toen lonkte de biologie alsnog."

Hij trekt de stoute schoenen aan, maakt een rondreis door de Verenigde Staten en klopt bij diverse biologische instituten aan. Of ze nog een fysicus kunnen gebruiken zonder enige biologische bagage. Aan de Stanford universiteit in Californië is het raak. "De baas daar, Steven Boxer, nam het risico. Hij kon wel iemand gebruiken die heel kleine chips voor biologische systemen kon maken, een vaardigheid die ik van mijn promotie had overgehouden."

De gok pakt goed uit, Van Oudenaarden maakt carrière in de VS en in 2010 vraagt Hans Clevers, toenmalig directeur van het Hubrecht Instituut, of hij mededirecteur wil worden. En een vakgroep kwantitatieve biologie wil oprichten.

In die eerste jaren werkt hij aan de genetische ruis. Hoe gaan cellen daar mee om? "Eencelligen, zoals bacteriën, maken daar misbruik van. Door die ruis ontstaat er variatie en dat maakt dat de groep beter voorbereid is op veranderingen. Als het bijvoorbeeld een stuk warmer wordt, zijn er altijd wel een paar exemplaren die met die warmte om kunnen gaan. Wij mensen komen voort uit één cel, maar groeien dan uit tot een organisme met tien biljoen cellen. Die vermeerdering kan niet willekeurig gaan. Wij denken daarom dat cellen mechanismen hebben waarmee ze die ruis kunnen onderdrukken. Terugkoppeling bijvoorbeeld: een gen wordt aangezet, produceert eiwitten, maar die eiwitten zetten het gen ook weer uit. Zo vlak je uitschieters af."

Dergelijke processen bestuderen ze onder de microscoop. Ze geven enkele genen in het DNA een kleurtje mee en kunnen zo volgen welke aan staan en welke niet. En hoe groot de verschillen zijn. "De methode had zijn beperkingen. Je kunt hooguit vijf genen tegelijk bestuderen. Het is lastig om nog meer kleuren te onderscheiden." 

Boodschapperstofjes

Daarom zijn ze een paar jaar geleden overgestapt op wat hij 'single cell sequencing' noemt: het aflezen van de genetische code in één enkele cel. Een cel bevat één set DNA-moleculen, maar cellen maken voortdurend verschillende boodschapperstofjes aan, het zogeheten mRNA. Die dragen een klein stukje van de erfelijke code en worden eropuit gestuurd om specifieke eiwitten te maken. Op een willekeurig moment zweven er miljoenen stukjes mRNA in zo'n cel.

In zijn nieuwe aanpak breekt Van Oudenaarden een cel open. Hij leest van alle stukjes mRNA de code af en turft de genetische activiteit. "Dat doen we zonder te weten om welke cellen het gaat. Zo kunnen we verschillende cellen typeren: bij dit type cel staan deze genen aan en die andere cel heeft die combinatie. En binnen elk type is dit de variatie. Kijk, een hersencel kent wel honderd types. Als we die identificeren, krijgen we een soort atlas van het brein. Welke cellen zitten waar, en welke genen staan aan of uit?"

Het voordeel van deze aanpak is dat onderzoekers onbevooroordeeld aan de slag gaan. "Bij de eerdere methode moest je kiezen welke genen je een kleurtje gaf. Dat versmalde je blik. Nu is de kans groter dat je iets nieuws vindt, iets verrassends."

Die overstap is niet zomaar gemaakt. Voor het aflezen van een genetische code moeten wetenschappers hun basismateriaal eerst flink vermeerderen. Anders zien ze niks. Klassiek doen ze dat met PCR (de polymerasekettingreactie), een soort verdubbelingsmethode. Van Oudenaarden: "Dat gaat heel snel, exponentieel. Een, twee, vier, acht, zestien. Nadeel is het zogeheten jackpotten: sommige moleculen hebben in het begin 'geluk', en overheersen dan snel. Dat is in de klassieke aanpak niet erg; dat verschil verdwijnt in het gemiddelde. Maar wij kunnen die jackpot niet gebruiken. Daarom hebben we - samen met andere groepen - een gelijkmatige, lineaire vermeerdering moeten ontwikkelen."

Dat is gelukt, maar de aanpak heeft nog een ander nadeel. Toen Van Oudenaarden de cellen nog onder de microscoop bekeek, kon hij ze volgen in hun natuurlijke omgeving. Nu breekt hij ze open. "We halen er wel veel meer gegevens uit, maar we zijn de informatie over tijd en ruimte kwijt. We zien niet meer wat ze gaan doen, of ze jong of oud waren. En ook niet wie hun buren waren en wat de interactie ermee was."

Je zou het DNA, gedurende zijn leven in een cel, kunnen veranderen. Bijvoorbeeld door het zo nu en dan te breken

Alexander van Oudenaarden

Dat wordt de inzet van de Spinozapremie: een techniek ontwikkelen waarbij informatie over ruimte en tijd behouden blijft. Daar heeft hij al ideeën over. "Je zou het DNA, gedurende zijn leven in een cel, kunnen veranderen. Bijvoorbeeld door het zo nu en dan te breken. Dat wordt wel weer gerepareerd, maar niet zonder foutjes. Er blijven altijd littekens over, en die vertellen iets over de geschiedenis van de cel. Zo zou je kunnen zien of twee cellen zusters zijn of slechts verre familie. Het is nog maar een idee, daar moeten we nog over nadenken."

Wie weet waar het toe leidt. Doorbraken in de wetenschap worden vaak aangestuurd door nieuwe technologieën. En überhaupt: een fysicus in biologenland, dat is op zich al een garantie voor verrassingen. "Wij denken anders. Wij stellen andere vragen, vaak over kwesties waarvan elke bioloog denkt dat ze allang zijn opgelost. Neem de manier waarop DNA zijn werk doet. Genen die aan en uit gaan, eiwitten die worden aangemaakt, terugkoppelingen. Het is een dogma uit de biologie, maar er zijn nog vaak pijltjes aan toegevoegd. Dus, wie weet."

Wie is Alexander van Oudenaarden?

Alexander van Oudenaarden (Zuidland, 1970) studeerde technische natuurkunde en materiaalkunde aan de TU Delft, promoveerde daar op een studie aan supergeleiders. In 1998 gaat hij aan de slag als postdoc aan de Stanford universiteit in Californië. Twee jaar later stapt hij over naar het MIT in Boston, waar hij in 2008 hoogleraar natuurkunde wordt, en een jaar later ook hoogleraar in de biologie. In 2012 stapt hij over naar het Hubrecht Instituut van de KNAW in Utrecht. Een jaar later volgt de benoeming tot hoogleraar kwantitatieve biologie van de genregulatie. Sinds 2015 is hij lid van de Koninklijke Akademie van Wetenschappen.

(Tekst gaat verder onder de afbeelding) 

Eveline Crone Foto: Ivar Pel © TRBEELD

Op puberbrein zit nog geen rem

Ze heeft al veel onderzoek gedaan naar risicovol gedrag van jongeren. Maar met de Spinozapremie die ze nu heeft gekregen, hoopt ze uit te vinden waarom dat in zo veel gevallen goed afloopt. Want nog geen 15 procent van de jongeren komt door roekeloos gedrag in de problemen. Opmerkelijk weinig, zegt Eveline Crone.

De Leidse hoogleraar wil gaan kijken hoe functioneel risicovol pubergedrag kan zijn. Dat de puberteit functioneel is, mag blijken uit het feit dat die niet alleen bij mensen voorkomt. Ook andere dieren kennen een puberteit, apen en knaagdieren bijvoorbeeld. "Dat is de periode waarin de jonge dieren hun omgeving gaan verkennen", zegt Crone. "Dat is gevaarlijk, maar hiervoor is de puberteit bedoeld: om te voorkomen dat je voor de rest van je leven op moeders schoot blijft zitten."

Crone is hoogleraar neurocognitieve ontwikkelingspsychologie. Dat is een mond vol, maar komend uit de psychologie heeft ze zich bekwaamd in hersenonderzoek, en dan vooral onderzoek aan het jonge brein dat nog in ontwikkeling is. "Aan alle handelingen gaan processen in de hersenen vooraf. Als ik alleen maar naar die handelingen kijk, weet ik niet genoeg. Daarom ben ik hersenonderzoek gaan doen."

Dat jongeren meer aandacht hebben voor het genot en de spanning van nu dan voor de problemen van morgen, zie je in de hersenen weerspiegeld, zegt Crone. "In de psychologie is lang gedacht dat we jongeren meer bewust moesten maken van de gevaren van hun gedrag, zoals roken en drinken. Maar die gevaren kennen ze wel. Ze weten dat ze risico's nemen. De vraag werd dus waaróm ze dat, ondanks die wetenschap, toch doen."

Uit onderzoek dat Crone samen met haar Amerikaanse collega Ron Dahl deed, bleek dat de hersendelen waar een beloning wordt gevoeld (prettig!) tijdens de puberteit zeer gevoelig zijn, terwijl de hersendelen die een rem zetten op impulsief gedrag nog in ontwikkeling zijn. De motor draait op volle toeren, maar aan de rem wordt gewerkt. Die rem zit in de prefrontale cortex, die pas na het twintigste levensjaar volledig ontwikkeld is. Crone: "De ontwikkeling van dat deel van de hersenen duurt heel lang. En daar kan een goede, evolutionaire, reden voor zijn: het geeft je veel tijd om de ontwikkeling van dat deel van de hersenen te beïnvloeden."

De puberteit is lang gezien als een last, een zorg, een periode waar je doorheen moet

Eveline Crone

De puberteit is lang gezien als een last, een zorg, een periode waar je doorheen moet. Crone wil meer oog krijgen voor de goede kanten ervan. "Ik heb me lang beziggehouden met risicovol gedrag van jonge mensen. En slechts 10 tot 15 procent van de jongeren komt door risicovol gedrag echt in de problemen. Dat is maar een klein deel. Puberende jongeren hebben een slecht imago, maar de meeste jongeren ontwikkelen zich heel goed. Hoe komt dat? Dat komt doordat in puberteit en adolescentie de mens gaat voelen hoe plezierig het is om samen met anderen iets te bereiken. Dat leert je voor anderen op te komen en samen te werken."

Crone schreef over het puberende brein in 2008 een populair wetenschappelijk boek, dat inmiddels zijn 34ste druk heeft gehad en in vijf talen is vertaald, waaronder het Chinees. "Ik had dat nooit gedacht. Toen de uitgever me vroeg dat boek te schrijven, zei ik: Maar er zijn al drie boeken over het brein." Het onderwerp is sindsdien geëxplodeerd. Er lijkt geen week voorbij te gaan zonder een nieuw boek over de hersenen.

Haar wetenschappelijk onderzoek heeft geleid tot een aanpassing van de Jeugddetentiewet. Omdat uit dat onderzoek duidelijk was geworden dat cruciale delen van de hersenen nog lang in ontwikkeling zijn, is de leeftijdgrens voor opvang in jeugdgevangenissen verhoogd, van 18 naar 23 jaar.

Consequenties

Ze is blij dat haar werk impact heeft, maar heeft daarover geen mening, benadrukt Crone. Hersenonderzoek heeft grote invloed op het beeld dat we hebben van de mens in het algemeen, en van de misdadige puber in het bijzonder, maar welke consequenties daaraan verbonden moeten worden, dat is aan juristen, de politiek, de samenleving. "Bij 'dus .....' ligt mijn grens. Ik stel mijn werk en mijn kennis graag beschikbaar. Maar met wat er 'dus' op moet volgen, houd ik me niet bezig. Begrijp me niet verkeerd; het zijn belangrijke vragen. En in een waardevrije maatschappij zou ik niet willen leven. Maar mijn wetenschap moet waardevrij zijn."

Als je iets kunt meten, of dat nu in het lichaam is of in de hersenen, krijg je snel de indruk dat in die meting ook een oorzaak zichtbaar wordt. Hersenonderzoek voert daarom gemakkelijk tot de conclusie dat de bovenkamer de baas is en vrije wil dus een illusie. In de hoogoplopende debatten over die kwestie wil Crone zich niet mengen: "Het is mooi dat die discussies gevoerd kunnen worden, en ik vind het debat over vrije wil interessant, maar het is voor mij geen onderzoeksvraag. Ik heb andere interesses. Ik wil graag de menselijk geest ontrafelen. En we kunnen door hersenmetingen veel processen beter begrijpen. Maar wie denkt het brein helemaal te kunnen doorgronden, zal van een koude kermis thuis komen. Daarvoor zijn de hersenen te complex. Ik weet dat ik aan het topje van een ijsberg werk, en dat ik de hersenen nooit volledig zal doorgronden. Maar dat vind ik niet erg ."

Het brengt Crone tot een genuanceerde positie in het breindebat: "Het idee dat hersenprocessen deterministisch zijn, is een misvatting. Wat we meten in de hersenen is een reflectie van het proces van denken en handelen. Daarmee ligt dat proces niet vast. Er zijn ook nog vele omgevingsfactoren. Het brein is geen hardware, maar software."

Wie denkt het brein helemaal te kunnen doorgronden, zal van een koude kermis thuis komen

Dat de hersenwetenschappen in de afgelopen decennia zo zijn geëxplodeerd, heeft ongetwijfeld bijgedragen aan de aandacht, en misschien ook wel aan de Spinozapremie die Crone nu, op 41-jarige leeftijd, ten deel valt. Maar toeval is het niet. "Het is in de wetenschap keihard werken om subsidies en beurzen binnen te halen voor onderzoek. Die subsidies lopen meestal niet langer dan vijf jaar door. Veel verder kunnen we niet kijken, want daarvoor moeten we eerst weer financiering binnenhalen. Ik heb nu 25 mensen in mijn groep. Dat kunnen er over vijf jaar meer zijn, maar ook een stuk minder. Ik heb grote beurzen gekregen, maar ik heb ook veel voorstellen ingediend die zijn afgewezen."

Crone ging na haar promotie aan de Universiteit van Amsterdam, in 2003, naar Californië om er als postdoc ervaring op te doen in hersenonderzoek, neuroimaging. Het toen nog jonge vakgebied is enorm in de belangstelling gekomen. Een gelukkige keuze dus, destijds. Zeker, zegt Crone, maar niet zo maar geluk: "Geluk ligt er voor de geest die erop voorbereid is, a prepared mind heet dat in het Engels. Kansen grijpen vergt voorbereiding. Als zich dan de kans voordoet, zul je die herkennen."

Ze krijgt aanbiedingen van buitenlandse universiteiten, maar heeft een jong gezin dat ze niet wil verkassen. En ze heeft het naar haar zin in Leiden, waar ze veel ruimte krijgt om onderzoek te doen. Maar ze is ook kritisch over het wetenschappelijk klimaat in Nederland: "Je hebt in de wetenschap samenwerking nodig en competitie. Competitie is goed, maar daar ligt nu erg veel nadruk op. Ik heb niet het veilige gevoel dat er een vangnet is. Je moet voor jezelf zorgen." Er loopt veel jong wetenschappelijk talent rond, zegt ze, maar er zijn weinig mogelijkheden om dat talent toekomst te bieden. "Daar wil ik de Spinozapremie voor gebruiken. Ik heb nu wat ruimte om talent dat opduikt aan boord te houden."

Wie is Eveline Crone?

Eveline Crone (Schiedam, 1975) studeerde psychologie aan de Universiteit van Amsterdam, waar ze ook promoveerde. Na een postdoc van twee jaar aan de Universiteit van Californië in Davis, werd ze universitair docent in de ontwikkelingspsychologie aan de Universiteit Leiden. Sinds 2009 is ze daar hoogleraar. Crone is lid van de Koninklijke Akademie van Wetenschappen, was voorzitter van de Jonge Akademie aldaar, en vecht tegen seksisme in de wetenschap, samen met andere vrouwelijke hoogleraren, onder de vlag van Athena's Angels.

(Tekst gaat verder onder de afbeelding) 

Albert Heck Foto: Ivar Pel © TRBEELD

De man van de chemische handboeien

Je begrijpt pas hoe een cel werkt als je precies weet hoe al zijn eiwitten samenwerken." Dat is het motto van Albert Heck (Goes, 1964), hoogleraar scheikunde en farmaceutische wetenschappen aan de Universiteit Utrecht. Eiwitten zijn de werkpaarden van de cel. Ze vervullen allerlei functies binnen en buiten de cel: ze breken stoffen af, ze verwijderen het afval en onderhouden het contact met andere cellen. Een menselijke cel bevat minstens 40.000 eiwitten.

Heck probeert de structuur en het gedrag van eiwitten in kaart te brengen met behulp van massaspectroscopie - een techniek waarbij grote moleculen in stukjes worden gehakt die vervolgens met elektromagnetische velden worden gescheiden en 'gewogen'. Zo krijg je een beeld van de bouwstenen van het molecuul.

Heck breidde die techniek uit met een soort 'chemische handboeien', kleine moleculen die binden aan specifieke bouwstenen van een eiwit. Soms waren dat bouwstenen van hetzelfde eiwit maar als het om twee verschillende eiwitten ging, wist Heck dat die innig samenwerkten.

Volgens on­der­zoeks­fi­nan­cier NWO wordt de Utrechter wereldwijd beschouwd als een van de reuzen op zijn vakgebied

Volgens onderzoeksfinancier NWO, die hem de Spinozapremie toekende, wordt de Utrechter wereldwijd beschouwd als een van de reuzen op zijn vakgebied. NWO beloonde hem al eerder: in 2012 kreeg zijn groep 13,5 miljoen euro uit het programma Nationale roadmap grootschalige onderzoeksfaciliteiten. In 2014 werd Heck lid van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW).

(Tekst gaat verder onder de afbeelding) 

Michel Orrit Foto: Ivar Pel © TRBEELD

Onzichtbare reus krijgt troostprijs

De Spinozapremie voor Michel Orrit is in zekere zin een troostprijs; de Franse fysicus aan de Universiteit Leiden had eigenlijk de Nobelprijs moeten krijgen. Drie jaar geleden werd de Nobelprijs voor de scheikunde toegekend aan drie wetenschappers, waaronder de Amerikaan William Moerner. Moerner had als eerste de lichtabsorptie gemeten van individuele moleculen. Orrit zat op hetzelfde spoor, en kwam niet lang na Moerner met een veel betere methode. Moerner had graag gezien dat Orrit in de eer had gedeeld, maar een Nobelprijs mag hooguit door drie personen worden gedeeld, en bij de jury viel Orrit af omdat de prijs naar een nevenliggend onderzoeksgebied ging, en niet specifiek naar deze spectroscopie-techniek.

Orrit ontwikkelde zijn methode in 1990, amper zes jaar nadat hij aan de Universiteit van Bordeaux was gepromoveerd. Dat sindsdien in organische materie individuele moleculen kunnen worden waargenomen is van groot belang voor biochemisch en medisch onderzoek op uiteenlopende gebieden. Het heeft er onder meer voor gezorgd dat inmiddels in een halve dag en voor een paar duizend euro het complete genoom van een organisme kan worden ontrafeld. Dat kostte tot voor kort weken en miljoenen euro's.

Orrit geldt wereldwijd nog altijd als een van de meest vernieuwende onderzoekers op dit terrein van de single molecule optica. De bescheiden Fransman geniet buiten de wetenschap echter weinig bekendheid. In de lofrede bij zijn Spinozapremie wordt hij 'een onzichtbare reus' genoemd.

Trouw.nl is vernieuwd. Vanaf nu is onbeperkte toegang tot Trouw.nl alleen voor (proef)abonnees.


Wilt u dit artikel verder lezen?

Maak vrijblijvend een profiel aan en krijg gratis 2 maanden toegang.

Het e-mailadres bij dit profiel is nog niet bevestigd. Een link om te bevestigen kun je vinden in je inbox.
Ben je de link kwijt? Vraag hier een nieuwe aan.

Ongeldig e-mailadres

Wachtwoord is niet correct

tonen

Wachtwoord komt niet overeen

tonen

U moet akkoord gaan met de gebruiksvoorwaarden


Wij gaan vertrouwelijk om met uw gegevens. Lees onze privacy statement.

Deel dit artikel

Advertentie
Je hoopt toch dat het lichaam niet telkens een dobbelsteen opgooit

Alexander van Oudenaarden

Je zou het DNA, gedurende zijn leven in een cel, kunnen veranderen. Bijvoorbeeld door het zo nu en dan te breken

Alexander van Oudenaarden

De puberteit is lang gezien als een last, een zorg, een periode waar je doorheen moet

Eveline Crone

Wie denkt het brein helemaal te kunnen doorgronden, zal van een koude kermis thuis komen

Volgens on­der­zoeks­fi­nan­cier NWO wordt de Utrechter wereldwijd beschouwd als een van de reuzen op zijn vakgebied