Van levensbelang

Onderzoekers hebben een handige methode ontdekt waarmee ze hinderlijke genen het zwijgen kunnen opleggen. Ze hopen er talloze ziekten mee te bestrijden, waaronder kanker en aids. In de reageerbuis lukt dat al aardig.

Phillip Sharp, winnaar van de Nobelprijs voor de geneeskunde in 1993, noemt de ontdekking 'het spannendste biologische inzicht van de afgelopen twintig jaar'. En de serieuze Britse krant The Independent besteedde er deze zomer de halve voorpagina plus twee binnenpagina's aan, onder de kop: 'Revolutie in de wetenschap: genetische ontdekking gaat de wereld veranderen'.

Er moet nog heel wat gebeuren voor we in het dagelijks leven iets van die revolutie merken. Maar het enthousiasme onder wetenschappers is er niet minder om. Het gebeurt dan ook niet iedere dag dat ze door een toevallige ontdekking een prachtig nieuw 'speeltje' in de schoot geworpen krijgen dat handig is bij experimenten en dat ook nog eens veelbelovend lijkt als therapie tegen uiteenlopende ziekten.

Het mooie van de nieuwe techniek, RNA-interferentie, is dat elk gewenst gen er tijdelijk mee kan worden stilgelegd. De eigenschap waar het gen voor staat, verdwijnt dan. Dit wordt bereikt door het inspuiten van RNA, het chemische broertje van DNA. De RNA-moleculen moeten dezelfde lettervolgorde hebben als het gen, zodat ze alleen d t gen blokkeren en niet per ongeluk ook andere genen. De toepassingsmogelijkheden zijn zeer gevarieerd. Je zou bij wijze van spreken de binnenkant van de neus kunnen insmeren met een RNA-zalf die een gen voor haargroei stillegt; zo zou je afrekenen met het hoogpolige tapijt dat bij sommigen uit de neusgaten spruit. Na verloop van tijd zou de behandeling wel herhaald moeten worden, want het effect ebt geleidelijk weg.

De RNA-truc is pas vier jaar geleden ontdekt, bij wormen. Niettemin is hij in het laboratorium nu al onmisbaar, ook bij talloze andere organismen. Onderzoekers passen hem veelvuldig toe als ze de functie van genen willen achterhalen. Het gebruiksgemak is verbluffend, zegt dr. Ronald Plasterk, hoogleraar celbiologie aan de Universiteit Utrecht en directeur van het Hubrecht-laboratorium: ,,Wij doen hier veel onderzoek met C. elegans-wormen. Als je die beestjes 's avonds wat RNA te eten geeft, zie je de volgende ochtend de mutanten al rondkruipen.''

Eind vorig jaar toonde de Duitse celbioloog Thomas Tuschl aan dat RNA-interferentie ook bij de mens werkt. Voorwaarde is dat er geen complete RNA-moleculen worden gebruikt, maar kleine brokstukjes van 20 à 23 letters. Verder gaat alles hetzelfde. ,,De implicaties zijn geweldig'', zegt de Amerikaanse celbioloog Andrew Fire, die alom wordt beschouwd als de ontdekker van de techniek. ,,We hebben nu zeer specifiek gereedschap in handen met een enorm therapeutisch potentieel.''

Onder wetenschappers zit de stemming er daarom goed in. In de vakliteratuur speculeren ze erop los over alle ziektes die wellicht met RNA-interferentie verholpen kunnen worden. Met name virusinfecties als aids en polio worden genoemd. Maar ook kanker lijkt een geschikt doelwit, evenals bepaalde genetische afwijkingen.

Eén type aanpak voor de meest uiteenlopende aandoeningen, het klinkt ongelofelijk. Toch is het niet zo gek. Want veel virussen, kankers en genetische ziekten danken hun ziekmakende vermogen aan de activiteit van slechts een paar genen. Door die lam te leggen zou je de aandoeningen logischerwijs moeten kunnen onderdrukken.

De eerste concrete bewijzen dienen zich al aan. Zo heeft bovengenoemde Phillip Sharp onlangs in het vakblad Nature Medicine (juli 2002) beschreven hoe hij het aidsvirus in de wielen heeft gereden. Via RNA-interferentie bracht hij essentiële genen van het virus tot zwijgen, wat twee voordelen opleverde: het virus besmette minder nieuwe cellen én het vermenigvuldigde zich minder snel.

Andere onderzoekers meldden onlangs in Nature (25/7) dat ze menselijke cellen met de nieuwe techniek immuun hebben gemaakt voor polio. Het verantwoordelijke virus, dat bekendstaat om zijn snelle vermenigvuldiging en agressieve karakter, kreeg geen poot aan de grond. Ook kankerspecialisten hebben een eerste succesje geboekt. Ze hoefden slechts twee genen uit te schakelen van het virus dat bij vrouwen baarmoederhalskanker veroorzaakt, of alle tumorcellen in hun kweekschaaltje gingen dood.

De vraag is nu: werkt RNA-interferentie net zo goed in de kliniek, bij echte patiënten? Geen enkele onderzoeker kan dat garanderen. Ook niet genoemde Fire, de ontdekker. ,,Ik durf nog niet te zeggen dat de nieuwe techniek werkelijk een geneesmiddel zal opleveren'', laat hij vanuit Baltimore weten. ,,Ontdekkingen die het in cellijnen prachtig doen, draaien in complete organismen vaak uit op een teleurstelling.'' De celbioloog ziet moeilijkheden te over. ,,Je moet die RNA-moleculen op de juiste plek in het lichaam afleveren. Je moet ze stabiel zien te houden. En je moet zeker weten dat ze niet te giftig zijn. De laatste maanden zijn er hoopgevende resultaten gepubliceerd, maar ik zou toch willen adviseren om de huidige antivirale middelen voorlopig niet weg te gooien.''

Problematisch is volgens Fire ook de 'produceerbaarheid' van RNA. ,,Zelfs de beste chemici zijn niet in staat om er tonnen van te maken. Het is ingewikkeld en duur. Er is dus nog veel chemisch werk aan de winkel, ook om het materiaal zuiverder in handen te krijgen. Want wat je bij een worm inspuit is vaak nog niet goed genoeg voor een patiënt.'' In theorie kan het daarom nog jaren duren voor het eerste onderzoek met RNA-interferentie bij patiënten begint. Maar Fire weet dat een vakgroep in Californië het binnenkort al wil proberen. Hij houdt zijn hart vast. ,,Laten we hopen dat niemand schade aanricht. Gelukkig is de controle streng.''

Fire heeft de RNA-interferentie uitgevonden in 1998. Hij ontrafelde het mechanisme en bedacht de term. Dat leverde hem een publicatie in Nature op, en ooit wellicht zelfs een Nobelprijs. Hij haast zich evenwel om te zeggen dat hij nooit zover was gekomen zonder het werk van talloze voorgangers. In feite, vertelt hij, is het hele verhaal al begonnen in 1990.

Op dat moment proberen biologen aan de Vrije Universiteit in Amsterdam en aan de universiteit van Arizona de kleur van paarse petunia's donkerder te maken door er extra paars-genen in te stoppen. Tot hun verbijstering worden planten met een dubbele lading kleurgenen niet donkerpaars, maar wit. De nieuwe en oude kleurgenen, exacte kopieën van elkaar, blijken elkaar op een of andere manier te blokkeren. Nader onderzoek brengt aan het licht dat dit fenomeen ook bij andere planten en dieren optreedt, maar niemand begrijpt hoe het werkt.

Fire, werkzaam bij het Carnegie instituut in Baltimore, doet op dat moment onderzoek met het wormpje C. elegans. Hij probeert een gen voor de spieraanleg uit te schakelen of juist harder te laten werken. Daarvoor spuit hij verschillende RNA-moleculen in. Als hij het gen harder wil laten werken gebruikt hij de gewone, natuurlijke RNA-versies. Dit zijn letterlijke kopieën van een gen. Zelf produceren genen ook zulke kopieën als ze hun werkzaamheid willen verhogen. Om de werkzaamheid te onderdrukken neemt Fire gespiegelde RNA-varianten. Het idee is dat gespiegeld RNA, antisense-RNA genoemd, de natuurlijke RNA-moleculen afplakt, zodat de werking ervan wordt geblokkeerd. Maar de praktijk bij de wormpjes bleek weerbarstiger. Soms bleef de verwachte onderdrukking van de spiervorming uit, en soms trad de onderdrukking juist op als er een verhoging was voorspeld. Er viel geen peil op te trekken.

,,Het was een mysterie'', zegt Fire. ,,We begonnen te vermoeden dat de werking van onze preparaten niet berustte op de RNA-moleculen die we erin dachten te stoppen, maar op een vervuiling. We vroegen ons af wat dat zou kunnen zijn. Het moest in elk geval een stabiele component zijn, en zo kwamen we uit bij dubbelstrengs-RNA. Dat is een RNA-variant waar de natuurlijke en de gespiegelde versie al op elkaar geplakt zitten. Het ontstaat als bijproduct in de reageerbuis wanneer je gewoon RNA maakt. Via proeven bij de worm ontdekten we dat deze component inderdaad verantwoordelijk was voor het onderdrukkende effect.''

Nederlandse onderzoekers van de Vrije Universiteit in Amsterdam hebben recentelijk ontdekt dat ook de merkwaardige 'verwitting' van de paarse petunia's hiermee verklaard kan worden. Bioloog dr. Jan Kooter: ,,Bij de proeven met de bloemen werden vaak meerdere exemplaren van het paars-gen ingebouwd. Soms belandden die direct achter elkaar in het DNA van de plant. Er ontstaan in zo'n geval dubbel zo lange RNA-moleculen, waarvan de ene helft aan de andere vastplakt met een knik in het midden. Is er eenmaal zulk dubbelstrengs-RNA gevormd, dan blijkt dat voor een cel het signaal om al het RNA met de betreffende volgorde te vernietigen. Daardoor verdwijnt de paarse kleur dus compleet.''

Het mechanisme van RNA-interferentie werkt in vrijwel alle organismen. Het is, om in biologische termen te spreken, evolutionair sterk geconserveerd. Volgens Ronald Plasterk, die met zijn vakgroep in de frontlinie heeft meegewerkt om het mechanisme te ontrafelen en de natuurlijke functie ervan te duiden, betekent dit dat RNA-interferentie van levensbelang is. ,,Vermoedelijk is het een afweermechanisme tegen virussen. Die vermenigvuldigen zich vaak via een tussenstap van dubbelstrengs-RNA. Lichaamscellen hebben als het ware geleerd dat dit RNA gevaarlijk is; ze hebben een wapen ontwikkeld om het te vernietigen, en dat is onmisbaar. Als je weet dat je geen pc kunt runnen zonder antivirussoftware omdat er anders grote problemen optreden, dan kun je je wel voorstellen dat ook levende organismen niet zonder zo'n protectiemechanisme kunnen bestaan.''

Plasterk is opgetogen over de 'RNA-explosie' die zich in zijn onderzoeksveld heeft voorgedaan. ,,Vijf jaar geleden had niemand dit verwacht. We hadden in de genetica het idee dat we de leuke dingen wel zo'n beetje gehad hadden. Dat we langzamerhand alleen nog maar bezig waren om gaten in te vullen. En dan blijkt er ineens zoiets prachtigs onder het vloerkleed te liggen.'' Of RNA-interferentie zijn medische beloften zal waarmaken durft Plasterk niet te voorspellen. ,,Van cel naar patiënt is nog een hele stap'', zegt hij. ,,Laten we het maar gewoon proberen. De eerste indruk is in elk geval bemoedigend.''

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden