Transplantatie van gekweekte darmpjes moet baby redden

Gekweekte darmbolletjes, 'organoïden', moeten na een transplantatie het weefsel van de patiënt gaan vervangen. (FOTO HUBRECHT INSTITUUT)

Minidarmpjes, gekweekt uit stamcellen, kunnen een kapotte darm wellicht vervangen. Hans Clevers wil ze gaan transplanteren bij kinderen met een dodelijke darmziekte. Langs vergelijkbare weg wil de arts mensen met suikerziekte of een leverkwaal genezen.

Kleine, onbeduidende bolletjes zijn het, nauwelijks een paar millimeter groot. Maar van binnen lijken ze precies op een darm. Dat wil zeggen: het inwendige oppervlak is sterk geplooid, net als in een echte darm, en bekleed met snel delende cellen die voedsel opnemen.

’Minidarmpjes’ worden ze wel genoemd. Ze vormen het voorlopige hoogtepunt uit de weefselkweekcarrière van arts en biochemicus Hans Clevers, directeur van het Hubrecht Instituut voor ontwikkelingsbiologie en stamcelonderzoek in Utrecht. Hij kweekte de bolletjes uit één oerdarmcel van een muis, rapporteerde hij vorig jaar in het vakblad Nature.

Sindsdien heeft de onderzoeker niet stilgezeten, vertelt hij vanmiddag tijdens zijn David de Wied-lezing, een publieksvriendelijke voordracht aan de Universiteit Utrecht. Hij heeft inmiddels een menselijke variant van de bolletjes gekweekt. En hij heeft gevorderde plannen om dit labweefsel te transplanteren bij kinderen met een ernstige darmziekte: microvillous inclusion disease.

Kinderen met deze zeldzame ziekte – in Nederland worden per jaar twee tot vier patiëntjes geboren – kunnen geen voedingsstoffen opnemen via hun darmen. Dit komt doordat de binnenbekleding met de absorberende darmcellen bij hen niet werkt. „De kinderen zijn volledig afhankelijk van voeding via een infuus”, licht Clevers toe. „Ze worden maar een paar jaar oud. We overleggen nu met het Wilhelmina Kinderziekenhuis over een klinische proef.”

Het is de bedoeling om de darmbolletjes – gekweekt uit gezonde darmstamcellen van een familielid – in grote hoeveelheden in de darmholte van de kinderen in te brengen.

Als de bolletjes in het lab een oppervlak tegenkomen, klappen ze vanzelf open en hechten ze zich vast. Ze vormen dan een laagje darmweefsel dat qua opbouw overeenkomt met de echte binnenbekleding van de darm. „We verwachten dat de bolletjes zich in de darm hetzelfde gedragen als in het lab”, zegt Clevers. „Zo kun je hopelijk grote delen van het darmoppervlak repareren. Misschien gaan de cellen vanuit het herstelde gebied zelfs de hele darmwand bekleden. Dat zou helemaal mooi zijn.”

Maar zijn de darmbolletjes veilig? Clevers verwacht het wel, omdat ze zijn gekweekt uit één enkele oer-darmcel. Het is een volwassen stamcel, die eindeloos blijft delen om de darm te vernieuwen.

„Zo’n darmstamcel kan alleen darmweefsel vormen, niets anders”, zegt Clevers. „Als je dit type cel gebruikt, zit je zo dicht mogelijk tegen de natuurlijke situatie aan. In feite lijkt het op een beenmergtransplantatie bij patiënten met leukemie. Daarbij transplanteer je ook volwassen stamcellen, en dat gebeurt al dertig jaar veilig.”

Heel anders ligt het bij het transplanteren van stamcellen uit een embryo. Die kunnen nog uitgroeien tot alle weefseltypen uit het lichaam, van bot tot zenuwcel. Als een patiënt embryonale stamcellen krijgt ingespoten, bestaat het gevaar dat ze een ongecontroleerde tumor vormen: een teratoom. Dat betekent letterlijk ’monstergezwel’. Het bestaat uit allerhande weefsels, zoals spier, tand en haar.

Ook bij een populair alternatief voor de embryonale stamcel, de zogeheten iPS-cel, is dit gevaar levensgroot aanwezig. iPS staat voor induced pluripotent stem cell. Die term staat voor een volwassen lichaamscel, bijvoorbeeld uit de huid, die kunstmatig is gereprogrammeerd om zoveel mogelijk op een embryonale stamcel te lijken. Door aan de volwassen cel vier genen toe te voegen, keert hij terug naar een oertoestand en kan hij weer alle 220 celtypen uit het hele lichaam maken, in plaats van alleen huid.

Het was de Japanner Yamanaka die in 2007 de wereldpers haalde met de creatie van de eerste menselijke iPS-cel.

Biologisch was dat een revolutie. Ook maatschappelijk had de ontdekking grote gevolgen. Want bij de Yamanaka’s techniek zijn geen stamcellen uit embryo’s nodig, en dus hoefden er ook geen embryo’s meer te sneuvelen. Zo kon een blokkade van de Amerikaanse president Bush, die vanwege dit bezwaar bijna geen stamcelonderzoek meer financierde, worden omzeild.

Zijn geniale vondst levert Yamanaka zeker de Nobelprijs op, voorspelt Clevers. Maar we moeten niet denken dat de iPS-cel al klaar is voor de kliniek. Een dringende waarschuwing spreekt uit een recente proef bij ratten met de ziekte van Parkinson. De dieren kregen hersencellen ingespoten die gekweekt waren uit iPS-cellen. De ratten konden daarna duidelijk weer soepeler bewegen, maar sommige dieren ontwikkelden grote tumoren in hun brein: monstergezwellen, ontstaan doordat er embryo-achtige iPS-cellen tussen de gekweekte hersencellen hadden gezeten.

Medisch-bioloog Konrad Hochedlinger van de Harvard-universiteit bespreekt de rattenproef deze maand in het populair-wetenschappelijke tijdschrift Scientific American. Hij stelt dat de iPS-cellen nog een flinke weg te gaan hebben. Maar binnen tien jaar zijn ze volgens hem rijp voor de kliniek.

Een stuk sneller gaat het met de weefselbolletjes gekweekt uit darmstamcellen, verwacht Clevers. Die zijn biologisch al gespecialiseerd en ingeperkt. Ze zullen niet zomaar tot een monstergezwel uitgroeien. „Ze hebben een groot traject van hun ontwikkeling al achter de rug. De natuur doet 99 procent, wij maar 1. Bij iPS-cellen is het andersom; die moet je als onderzoeker steeds de juiste kant opsturen, en dan maar hopen dat je goed uitkomt.” Clevers is nu bezig met de voorbereidingen van de proef bij zieke kinderen, met kinderarts-immunoloog Edward Nieuwenhuis. Ze hopen over twee jaar te kunnen beginnen.

Clevers heeft de volwassen darmcellen ontdekt in 2007. Ze bleken de bron van de hele binnenbekleding van de darm en zitten diep weggedoken in holtes van de darmwand, tussen veel grotere cellen. Daarom zijn ze lang onopgemerkt gebleven.

De stamcellen zijn herkenbaar aan de activiteit van één gen, Lgr5 geheten. Clevers kan de activiteit van dit gen zichtbaar maken met kleuren, en dat levert fascinerende beelden op.

Op foto’s van achtereenvolgende tijdstippen kun je precies volgen hoe vanuit zo’n enkele cel de hele darmbekleding wordt opgebouwd. Vanuit de diepe krochten waar de broncellen zitten, stroomt een continue lopende band van nieuwe cellen omhoog. Boven aangekomen sterven ze af, om plaats te maken voor de volgende lichting – darmcellen leven maar een paar dagen.

Niet alleen in de darm, ook in de maag en de huid heeft het team van Clevers de laatste jaren volwassen stamcellen ontdekt. Ze treffen de Lrg5-stamcellen ook aan in hersenen, nieren, lever en alvleesklier. Vooral die laatste twee hebben een enorm klinisch potentieel, voorspelt de hoogleraar. Ze beloven een oplossing voor de grote groepen patiënten met een leveraandoening of met suikerziekte.

Neem suikerziekte van het type 1. Daarbij sterven alvleeskliercellen in de zogeheten eilandjes van Langerhans, die insuline produceren. Gevolg: er zit te weinig insuline in het bloed om het suikergehalte in bedwang te houden. Levenslang insuline spuiten is de remedie, maar die verdient geen schoonheidsprijs, vanwege de bijwerkingen.

Er bestaat een alternatief: een experimentele therapie waarbij de dode alvleeskliercellen worden vervangen door eilandjes van een overleden donor. Die aanpak wordt uitgeprobeerd in het Leids Universitair Medisch Centrum. Maar zoiets zou eenvoudiger kunnen met gekweekte cellen, schetst Clevers.

Het kweken van grote aantallen alvleeskliercellen levert geen probleem op en is een stuk praktischer dan wachten op een dode donor. Alleen moeten er nog wel echte eilandjes uit worden gekweekt.

Een ander probleem is: hoe kom je aan de benodigde stamcellen? Die zul je uit een levend persoon moeten halen: de patiënt of een familielid. Een darmstamcel kun je nog vrij gemakkelijk verkrijgen door uit de darm een klein hapje weefsel weg te nemen. Zo’n biopt gaat gemakkelijker bij iPS-cellen, gewoon uit de huid. Daar zijn de volwassen stamcellen dus in het nadeel, erkent Clevers.

„Maar een biopt is niet zo’n heel zware belasting. En je hebt maar weinig weefsel nodig: een paar millimeter darmweefsel bevat al duizenden stamcellen, en die kun je onbeperkt doorkweken. De alvleesklier is moeilijker toegankelijk dan de darm, maar met een boortje kun je er vanuit de maag ook goed bij. Als deze aanpak werkt tegen suikerziekte, zal niemand er bezwaar tegen maken.”

Binnenkort gaat Clevers een vergelijkbare therapie testen bij muizen die aan een leverziekte lijden. De dieren krijgen een injectie met nieuwe levercellen, gekweekt uit volwassen stamcellen. De injectie vindt plaats in de grote aanvoerende ader van de lever. De cellen lopen vervolgens vast in de kleine vertakkende vaatjes van de lever en gaan zich daar settelen. „Je hoeft niet eens een nieuw orgaan te kweken”, zegt Clevers. „De natuur lost het helemaal zelf op. Over twee of drie maanden weten we of het werkt.”

(Trouw)
Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden