Sla toe als de tumor lucht heeft

Door hun wildgroei kunnen kankercellen het benauwd krijgen. Goed nieuws, zou je denken. Maar het omgekeerde is waar, want ze worden daardoor ook minder vatbaar voor behandelingen.

Kankercellen hebben het niet makkelijk. Het zijn de piraten onder de lichaamscellen, zou je denken, losgezongen van de knellende regels en wetten van het organisme en nietsontziend bouwend aan hun eigen fortuin. Maar het leven in een tumor is een moeizame onderneming: voor je het weet ben je als cel gestikt.

De rol van zuurstof, en zuurstofgebrek, in de ontwikkeling van kanker is een opkomend terrein, zegt dr. Kenneth Pienta, oncoloog aan de Johns Hopkins University in Baltimore. "Er is nog heel veel wat we niet weten over wat er in een tumor gebeurt. We denken bijvoorbeeld allemaal dat er in het centrum heel weinig zuurstof is, dat het weefsel daardoor soms dood gaat zelfs, maar dat is heel moeilijk te meten. Het wordt meer als dogma geaccepteerd dan dat we het werkelijk gezien hebben."

Dat kankercellen last krijgen van zuurstofgebrek is een direct gevolg van het feit dat ze zich niet aanpassen aan de normale groeiscenario's van het lichaam. Terwijl de cellen snel in aantal toenemen, moet de bestaande aanvoer van zuurstof via de bloedvaten met steeds meer cellen gedeeld worden.

Omdat de vraag stijgt, maakt het lichaam meer bloedvaten aan, het kan daarin die agressieve tumor niet bijhouden. Bovendien gaat plaatsgebrek een rol spelen: al die groei in een beperkte ruimte betekent vaak dat de tumor klem komt te zitten tussen gezond weefsel, en dat drukt de bloedvaten dicht.

undefined

Help me overleven

Was het maar zo dat gebrek aan zuurstof het groeien van een tumor eenvoudigweg liet stoppen. Maar dat gebeurt niet, want ook gezonde cellen hebben wel eens gebrek aan zuurstof, en ze zijn geprogrammeerd om daar een mouw aan te passen. Van die mechanismen maken ook kankercellen gebruik, en daarvan worden ze pas echt gevaarlijk.

"Dan start een hele serie acties van de cel", legt Pienta uit, "die neerkomen op: help me overleven, haal me hier weg, laat me naar een plek gaan met meer zuurstof. Het is net als de reactie van een mens in gevaar: vechten of vluchten."

Dat vluchten gebeurt letterlijk: de cel produceert enzymen die helpen materiaal in de omgeving af te breken, zodat hij de kans krijgt zich te verplaatsen. "Dat helpt ze in de bloedbaan terecht te komen, en zo kan de kanker uitzaaien naar andere plaatsen in het lichaam."

Daarnaast gaan de cellen aan de slag om zich zo lang mogelijk onder zuurstofarme condities in leven te houden, en ook dat is slecht nieuws. "Er zijn mechanismen die de cellen helpen, maar waardoor ze ook minder kwetsbaar worden voor behandeling. Autofagie bijvoorbeeld, waarbij ze hun eigen materiaal opgebruiken in plaats van voedingsstoffen uit hun omgeving. Of ze gaan in een slaaptoestand en delen zich niet meer. In beide gevallen betekent het dat ze minder last hebben van medicijnen."

Een tumor in ademnood is dus een tumor die slecht kan reageren op behandeling. En al die afgeknelde bloedvaten maken het toch al moeilijk voor medicijnen om de kankercellen te bereiken en aan te vallen.

Voor bestraling is zuurstofgebrek ook al slecht nieuws. De straling beschadigt niet direct de kankercellen zelf, maar breekt zuurstofmoleculen in uiterst reactieve, en dus voor cellen schadelijke, stukken; als er weinig zuurstof is, mist de straling letterlijk zijn doel.

Om al die redenen willen artsen die kanker behandelen steeds vaker weten hoe het staat met de zuurstofvoorziening van een tumor (zie kader). "Die kan fluctueren", zegt Pienta. "Tumoren groeien niet in een constant tempo. Meestal gaat het te hard om voldoende bloedvaten aan te leggen, maar soms groeien ze wat langzamer en dan loopt de bloedvoorziening de achterstand in."

Pienta publiceerde onlangs onderzoek dat suggereert dat er ook andere momenten zullen zijn waarop een tumor kwetsbaar is voor behandeling. Hij bekijkt een tumor niet als een klomp cellen die allemaal ademnood hebben of niet, maar ziet die als een samenspel van cellen met voldoende zuurstof en cellen met te weinig, die elkaar helpen overleven, in een fragiel evenwicht.

In een computermodel programmeerde hij de reacties van die cellen op elkaar, terwijl ze energie verbruiken. Cellen die ver van een bloedvat leven en gebrek aan zuurstof hebben, halen bijvoorbeeld hun energie uit glucose en produceren als afvalstof lactaat. Cellen die het beter getroffen hebben en over voldoende zuurstof beschikken, produceren juist glucose, met behulp van ... lactaat. Zo helpen kankercellen elkaar in goede en slechte tijden.

Zulke mechanismen lenen zich volgens Piena voor analyse met een wiskundige gereedschap dat speltheorie heet. Dat wordt regelmatig ter hand genomen door economen en biologen, die daarmee dingen proberen te verklaren als het gedrag van partijen tijdens onderhandeling, of de onderlinge behulpzaamheid van dieren.

In speltheorie gaat het altijd om de keus tussen egoïsme en samenwerking, tussen het voor de hand liggende voordeel en de moeilijker te onderscheiden, maar misschien wel grotere winst. Het klassieke voorbeeld van speltheorie is het 'gevangenendilemma', waarbij twee gevangenen het beste af zijn als ze allebei ontkennen, maar de verleiding groot is om de ander erbij te lappen, voor hij dat met jou doet.

In het geval van kankercellen is het idee dat die geprogrammeerd zijn om alleen de goede stoffen voor hun tegenhangers te produceren als die het ook voor hen doen. De uitkomst is een tumor die een mengsel is van cellen die voor samenwerking hebben gekozen en cellen die het op hun eentje proberen te redden.

undefined

Samenwerken

Pienta: "In 2006 hebben we de hypothese voorgesteld dat kankercellen vaak samenwerken en zo een meer robuuste tumor opleveren. En dat is ook experimenteel aangetoond: ze delen voedingsstoffen en groeifactoren. Wat nieuw is aan dit onderzoek is, dat we kijken naar het zuurstofgehalte. De route glucose-lactaat is een van de manieren. Dit is nog maar een wiskundig model, maar daarin laten we zien dat het zou kunnen werken."

Wat het model daarmee ook suggereert, is dat medisch ingrijpen die samenwerking kan verstoren. Door op het goede moment medicijnen te geven, waardoor de cellen elkaars stoffen niet krijgen, kunnen die van strategie veranderen. Dan krijg je een tumor waarin de cellen voornamelijk voor zichzelf kiezen. Het gezwel is dan vatbaarder voor verdere behandeling.

Onderzoek aan echte tumoren moet bevestigen of het ook inderdaad zo werkt. Maar het kankeronderzoek kan hoe dan ook profiteren door tumoren te behandelen als ecosystemen waarin allerlei levensvormen samenleven en concurreren. Daarvan is Pienta overtuigd, en hij niet alleen: "Dit is een opkomend vakgebied. De laatste twintig lezingen die ik heb gegeven gingen hierover, terwijl er drie jaar geleden er nog helemaal geen conferenties over belegd werden. Dit biedt uitzicht op een heel nieuwe soort therapie: het milieu veranderen waarin kanker groeit. Want je kunt beter het moeras droogleggen dan een miljard muggen doodslaan."

undefined

Zuurstofverbruik in de cel meten

De bijzondere rol van zuurstof bij de ontwikkeling van tumoren maakt dat artsen heel graag willen weten hoe het met de zuurstofvoorziening staat. Dat is te volgen met een techniek die EPR heet.

EPR is een natuurkundige broer van MRI, de bekendere manier om afbeeldingen te maken van structuren in het lichaam.

Bij MRI trekken magnetische velden in radiogolven aan de kernen van atomen. Dat levert bij bepaalde atomen, zoals waterstof, een bruikbaar signaal op.

Bij EPR (electron paramagnetic resonance) wordt geduwd en getrokken aan de elektronen die om atoomkernen heen zwermen.

"NMR is gemakkelijker, het werkt met radiosignalen met langere golflengtes", vertelt Christoph Boehme, onderzoeker aan de universiteit van Utah. "NMR werd in de jaren veertig uitgevonden in Rusland, en kwam daarna sterk op in de VS. Er zijn heel wat Nobelprijzen mee gewonnen. Eerst voor natuurkunde, voor degenen die de techniek ontwikkelden, toen voor scheikunde, want hij zorgde voor doorbraken bij het onderzoeken van chemische verbindingen, en daarna voor fysiologie, vanwege alle medische toepassingen."

"EPR is moeilijker. Je ziet dat die techniek er een jaar of tien, vijftien achteraan hobbelt. De medische toepassingen komen nu."

Inmiddels zijn de technieken elkaar zo dicht genaderd, dat onderzoekers NMR-afbeeldingen van tumoren kunnen maken, met daarin kleuren die op basis van EPR aangeven hoe het met het zuurstofgehalte staat.

undefined

Zuurstofarme dieren hebben geen tumoren

Terwijl zuurstofgebrek kankercellen nog gevaarlijker kan maken dan ze al zijn, lijkt een leven in zuurstofarme omstandigheden juist te beschermen tegen kanker. Dat is tenminste een van de theorieën over het tumorvrije, ondergrondse bestaan van de naakte molrat, een sociaal levend knaagdier.

Ook van een aantal andere dieren wordt vermoed dat hun sterke afweer tegen kanker samenhangt met het het feit dat ze bestand zijn tegen zuurstofgebrek. De Groenlandse walvis bijvoorbeeld, die vaak lang zijn adem inhoudt, zou nooit 200 jaar kunnen worden als hij net zo vatbaar voor kanker was als een mens.

En de Brandts vleermuis, die tijdens zijn winterslaap nauwelijks ademhaalt.

Oncoloog Kenneth Pienta van de Johns Hopkins Universiteit in Baltimore is nog niet overtuigd, dat zuurstof de sleutel is in deze tumorvrije soorten.

"Waarom de naakte molrat geen kanker krijgt, is een ingewikkeld verhaal. Die heeft in zijn lichaam ondermeer heel veel hyaluronan, een stof die schijnt te beschermen tegen kanker. Dat het verschijnsel met zuurstofgebrek te maken heeft, lijkt me heel sterk."

undefined

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2021 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden