Reuma / Allergisch voor stervende cellen

Pijnlijk opgezette vingers en tenen, dikke knieën, stekende pezen; wie vijftien jaar geleden met deze verschijnselen werd geconfronteerd, kon zijn verdere lot al min of meer uittekenen. Ochtendstijfheid en verstarring zouden het lichaam steeds meer beheersen. De handen zouden kromtrekken en de gewrichten vergroeien. Uiteindelijk zouden velen niet of nauwelijks meer op hun benen kunnen staan.

Tegen deze ernstigste vorm van gewrichtsreuma, reumatoïde artritis, konden artsen tot laat in de twintigste eeuw maar weinig uitrichten. Pijnbestrijding, dat wel. Soms lukte het ook om de ziekte iets te temperen, bijvoorbeeld met goud-injecties of zware ontstekingsremmers. ,,Maar door de bank genomen waren de mogelijkheden zeer beperkt'', zegt dr. Paul Peter Tak, hoogleraar reumatologie in het AMC in Amsterdam. ,,Begin jaren negentig zaten onze wachtkamers nog vol met mensen in rolstoelen. Dat heeft me destijds erg getroffen.''

De grote omwenteling kwam zo'n tien jaar geleden. Artsen ontdekten toen dat het loonde om zo vroeg mogelijk met de behandeling te beginnen. Tot dan toe lieten ze de zware ontstekingsremmers vanwege de bijwerkingen -waaronder leverschade en een verstoorde bloedaanmaak- liefst tot het laatst op de plank liggen, in de hoop dat patiënten het nog lang met pijnstillers konden uitzingen. Maar ondertussen schreed de ziekte voort: de gewrichten werden strammer en de handicaps ernstiger.

Ongeveer tegelijk met het inzicht van de vroege behandeling verscheen er een nieuwe groep medicijnen op het toneel: de biologicals. Dit zijn middelen die niet door een chemische fabriek worden gemaakt, maar door genetisch veranderde bacteriën. Bij het merendeel van de patiënten met reumatoïde artritis verlichten ze de klachten aanzienlijk; de gelukkigen zien hun pijnlijke zwellingen slinken. Bovendien schrijdt hun ziekte niet of nauwelijks meer voort, zodat de gewrichten niet verder beschadigd raken.

Net als traditionele ontstekingsremmers verminderen biologicals de ontsteking in het gewricht. Ze werken alleen een stuk specifieker: ze blokkeren communicatiestoffen waarmee ontstekingscellen elkaar massaal het gewricht in lokken en waarmee ze elkaar tot hun verwoestende activiteit aanzetten. Zijn die stoffen geblokkeerd, dan houden de afweercellen zich min of meer gedeisd. ,,We beschikken nu over vier geregistreerde biologicals'', zegt Tak. ,,Maar er zitten een heleboel nieuwe in de pijplijn. Hoe meer variatie, hoe beter. We willen steeds meer therapie 'op maat' geven. Daarom proberen we uit te zoeken welke middelen het meest geschikt zijn voor een bepaalde patiënt.''

De nieuwe medicijnen hebben al heel wat 'wonderbaarlijke genezingen' op hun naam. Zo is er het relaas van de 50-jarige André, die aan de Franse krant Libération vertelde hoe zijn reuma hem steeds verder beperkte. ,,Ik lag op bed en kon niets meer, totdat ik mijn eerste infuus kreeg. De volgende dag stond ik weer het huishouden te doen.'' Al even opgetogen zijn een judoka die eindelijk weer zonder pijn kon lopen, en een huisvrouw voor wie het snijden van een stukje vlees ineens geen onmogelijke opgave meer bleek. Niet voor niets wordt een infuus met biologicals ook wel 'Lourdes-water' genoemd.

Toch zijn ook deze middelen, waarmee zeker al een half miljoen patiënten behandeld zijn, verre van ideaal. Om te beginnen werken ze maar bij 60 tot 70 procent van de patiënten. Daarnaast remmen ze de ziekte vaak niet volledig en brengt het gebruik ervan nogal wat risico's met zich mee. De middelen die nog in ontwikkeling zijn, zullen het eindresultaat waarschijnlijk wel iets verbeteren. Maar dr. Tom Huizinga, hoogleraar reumatologie in het Leids Universitair Medisch Centrum, houdt er toch een dubbel gevoel bij. ,,Ik heb gezien hoe patiënten uit hun rolstoel opstonden. Dat is natuurlijk de droom van elke arts. Maar ik heb ook de keerzijde van het succes meegemaakt: patiënten die op de intensive care werden binnengebracht met een ernstige infectie. Sommigen zijn daar zelfs aan overleden.''

Het probleem is dat biologicals de afweer te krachtig remmen. Weliswaar verminderen ze zo de verwoestende afweerreactie tegen het gewricht, maar ze tasten ook de bescherming tegen infecties aan. Vooral bacteriën die in het lichaam sluimeren zonder klachten te veroorzaken, kunnen dan opbloeien en overlast veroorzaken. Patiënten die bijvoorbeeld nog resten van een vroegere TBC-infectie in zich dragen, lopen als gevolg van biologicals het risico om opnieuw tbc te krijgen, puur doordat de afweer minder waakzaam is. Dat is al diverse malen fataal afgelopen. Om die reden mogen patiënten tegenwoordig pas met biologicals behandeld worden nadat ze op tbc zijn gecontroleerd. Verder moeten artsen tijdens de -levenslange- therapie voortdurend in de gaten houden of zich nieuwe infecties voordoen.

,,Op deze manier kun je een heel eind komen'', zegt dr. Walther van Venrooij, hoogleraar biochemie aan de Katholieke Universiteit Nijmegen. ,,Maar in feite is dit niet de ideale aanpak. We leggen een deel van de afweer bij reumapatiënten helemaal plat, terwijl je het eigenlijk alleen wat zwakker zou willen afstellen.'' Van Venrooij gooit het daarom liever over een andere boeg. Hij wil de ziekte aanpakken bij de bron. Maar: wat ís de bron?

Daarover doen van oudsher diverse theorieën de ronde. De ziekte zou iets te maken hebben met giftige stoffen en uv-straling uit de omgeving. Ook hormonen leken erbij betrokken, evenals een handvol genen. Bovendien werd lange tijd gedacht dat bepaalde virussen of bacteriën de ziekte onbedoeld in gang zetten. Deze ziekteverwekkers zouden sterk lijken op onderdeeltjes uit gewrichten, waardoor de afweercellen zich zouden 'vergissen'; zodra ze de bacillen opgeruimd hadden, zouden ze zich per abuis tegen het gewricht keren. De sterk gelijkende ziekteverwekkers zijn echter nooit gevonden, vandaar dat wetenschappers deze theorie min of meer hebben verlaten.

Halverwege de jaren negentig deden Van Venrooij en zijn collega's een revolutionaire ontdekking die hun een nieuw inzicht en een prestigieuze prijs heeft opgeleverd. Bij vrijwel alle reumapatiënten vonden ze in het bloed bepaalde antistoffen die normaal gesproken niet in het lichaam aanwezig zijn. Deze antistoffen, zogeheten anti-CCP's, komen alleen voor bij mensen die reuma hebben of het op korte termijn zullen krijgen. De hoogleraar heeft er inmiddels een diagnostische test op gebaseerd, die over de hele wereld wordt gebruikt.

Als de bewuste antistoffen zo specifiek voor de ziekte zijn, dacht Van Venrooij, wijzen ze vast de weg naar de oorsprong ervan. Om die te vinden moest hij er alleen achter zien te komen tegen welk onderdeel van het lichaam de antistoffen zich precies richten.

Van Venrooij en zijn medewerkers vonden het antwoord in citrulline, een bijzondere bouwsteen van eiwitten. Deze bouwsteen zit alleen in eiwitten van stervende cellen. Die zieltogende cellen worden normaal gesproken snel opgegeten en verteerd door macrofagen, de opruimdienst van het afweerapparaat. Daardoor komen eiwitten met citrulline normaal niet los in het bloed voor. Bij reumapatiënten is dit juist wel het geval, ontdekte Van Venrooij. Bij hen worden stervende cellen in het gewricht niet op tijd opgeruimd, waarna ze openbarsten en hun inhoud uitstorten. De afweer gaat vervolgens antistoffen maken tegen de 'vreemde', citrulline-houdende eiwitten. ,,Dat kan de eerste stap zijn in een langdurig proces dat resulteert in de chronische ontsteking die wij reumatoïde artritis noemen'', aldus Van Venrooij. ,,Het afweerapparaat valt eerst alleen het citrulline aan, wat de ontsteking in het gewrichtskapsel aanwakkert. Wanneer dit proces doorzet, wordt de ontsteking chronisch, waardoor langzaam maar zeker het hele gewricht wordt aangetast.''

Een interessante en nog niet bewezen theorie, maar bij proefdieren stapelt het bewijs ervoor zich op. Van Venrooij gelooft dat hij hiermee een belangrijk nieuw mechanisme op het spoor is. Met de theorie denkt hij ook de oorsprong te kunnen verklaren van andere ziektes waarbij de afweer zich tegen het lichaam keert, zoals multiple sclerose en de bindweefselziekte sle.

Als de theorie klopt, zou je reuma in feite kunnen beschouwen als een soort allergische reactie op eiwitten die citrulline bevatten. Dat biedt perspectieven. Je zou de ziekte misschien hetzelfde kunnen behandelen als ernstige hooikoorts. Daarbij krijgen patiënten jarenlang stuifmeel of graspollen ingespoten, in steeds hogere concentraties, met de bedoeling dat ze er langzaam aan wennen. ,,Reumapatiënten zou je aan eiwitten met citrulline kunnen laten wennen'', filosofeert Huizinga. ,,Maar voorlopig zijn we nog niet zover. We moeten eerst bewijzen dat deze eiwitten een oorzakelijke rol spelen bij het ontstaan van de ziekte. We hebben daar weliswaar belangrijke aanwijzingen voor, maar het is toch nog grotendeels theorie.''

Het idee van de gewenning, waarvoor het onderzoeksteam van Huizinga herhaaldelijk is bekroond, is aantrekkelijk omdat reuma er voor het eerst echt mee te genezen zou zijn. Ook financieel loont het de moeite. De behandeling zou namelijk maar een halfjaar tot enkele jaren in beslag nemen, terwijl de huidige biologicals levenslang moeten worden gebruikt. Biologicals zijn peperduur: jaarlijks twaalfduizend euro per patiënt. Vanwege die hoge kosten moeten artsen hun patiënten eerst behandelen met oudere reumamiddelen. Pas als die onvoldoende helpen, geeft de verzekeraar toestemming voor de dure medicijnen.

Ondanks de onvolkomenheden van de huidige therapie zijn mensen met reumatoïde artritis vandaag de dag een stuk beter af dan vroeger. De betrokken artsen halen eindelijk weer voldoening uit hun vak, na jaren waarin machteloosheid overheerste.

Helaas is de vooruitgang niet weggelegd voor mensen die al tientallen jaren aan reuma lijden. Bij hen zijn de gewrichten te ver aangetast. Dat stemt artsen soms weemoedig. In het tijdschrift Rond Reuma beschreef reumatoloog Dick Siewertsz van Reesema onlangs het levensverhaal van een kranige vrouw die op 74-jarige leeftijd was overleden nadat zij bijna een halve eeuw gebukt was gegaan onder zeer ernstige reuma. Aan het slot verzuchtte Reesema: ,,Wat zou ik deze patiënte met de huidige middelen graag nog eens 'over mogen doen'.''

Reuma is een verzamelnaam voor meer dan honderd verschillende ziekten aan de gewrichten en de omliggende kapsels, pezen en spieren. Mensen met reuma hebben last van pijn en stijfheid, veroorzaakt door ontstekingen of overbelasting. Hierdoor zijn zij vaak beperkt in hun handelen. Eén op de tien Nederlanders (ruim 1,6 miljoen) heeft langdurige reumatische klachten. Daarmee is reuma volksziekte nummer één.

Veruit de meeste patiënten (650.000) hebben slijtagereuma, kortweg artrose genoemd. Bij deze mensen slijt het kraakbeen, het stootkussentje tussen de botten. De botten klappen daardoor hard op elkaar, waardoor ze vervormen en het gewricht ontstoken raakt. Vooral handen, knieën en heupen zijn vaak aangedaan. Artrose valt vrijwel alleen met pijnstillers te behandelen. Op een echte therapie is nog geen zicht, omdat er nog weinig over de aandoening bekend is.

De ernstigste vorm van reuma is ontstekingsreuma, ofwel reumatoïde artritis. Bij patiënten met deze variant, ongeveer 1 procent van de bevolking, is het kapsel rondom het gewricht ontstoken. Het gewricht zwelt daardoor op, wat veel pijn doet. Bovendien worden het bot en het kraakbeen geleidelijk aangetast. Daardoor scharniert het gewricht gaandeweg steeds stroever. Uiteindelijk kan het zelfs compleet verstarren, wat tot ernstige handicaps kan leiden. Het inzicht in deze vorm van reuma groeit snel. De therapie is de laatste jaren sterk verbeterd.