Medicijnen moeten mikken op de mens

Antibiotica werken steeds minder goed. Een alternatief is op komst: geneesmiddelen die niet de bacterie doden, maar de patiënt onaantrekkelijk maken als gastheer.

De medische wereld kreeg half november slecht nieuws uit China: een variant van de E. coli-bacterie is resistent geworden tegen het antibioticum colistine. En daarmee is een wereld waarin je makkelijk doodgaat aan infectieziekten doordat de dokter met lege handen staat, weer een stap dichterbij gekomen. Want tegen een aantal van die ziekten was colistine het laatste middel dat werkte.

De resistente bacteriën werden aangetroffen in varkens, varkensvlees en (zij het nog sporadisch) in mensen die met een infectie in het ziekenhuis waren terechtgekomen. Dat doet vermoeden dat het met colistine is gegaan zoals met zo veel antibiotica, overal ter wereld: het werd niet alleen gebruikt om mensen of dieren te genezen, maar ook als algemeen middel in de veeteelt om dicht bij elkaar levende dieren gezond en productief te houden. Dat levert een ideaal strijdperk op voor het evolutionaire gevecht tussen bacterie en antibioticum. En omdat de bacterie kan veranderen en het antibioticum niet, wint de bacterie op den duur altijd.

Dat zou nog niet zo erg zijn, als er regelmatig nieuwe antibiotica op de markt kwamen om bacteriën dood te maken. Maar dat gebeurt niet. In een rapport stelde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) vorig jaar somber vast dat er in de afgelopen honderd jaar eigenlijk maar vier belangrijke klassen van antibiotica zijn gevonden: penicilline in 1928, cephalosporine in 1948, de carbapenems in 1976 en de fluorchinolonen in 1980. Sindsdien zijn er wel allerlei geneesmiddelen uit de laboratoria van universiteiten en farmaceutische bedrijven gekomen, maar geen krachtige 'breed-spectrum'- middelen die je tegen allerlei veelvoorkomende infectieziekten kunt inzetten.

En toch was de stemming opperbest op een symposium over infectieziekten in Berlijn eerder deze maand. Want het onderwerp daar was een andere manier om infectieziekten te bestrijden: 'host-directed therapy'. Dat komt neer op: behandel de gastheer van een microbe, de patiënt, in plaats van de ziekte. Volgens de organisator, het Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, is die manier van ziektebestrijding de kinderschoenen ontgroeid. En biedt ze hoop waar conventionele antibiotica machteloos lijken.

Het idee van host-directed therapy is dat je niet zoekt naar chemische stoffen die rechtstreeks giftig zijn voor bacteriën, maar naar stoffen die de patiënt tot een ongeschikte gastheer maken. Met als extra voordeel dat die strategie net zo goed zou moeten werken tegen virussen als tegen bacteriën.

Er wordt verwoed gezocht naar 'gastheergerichte' medicijnen tegen een groot aantal veelvoorkomende infectieziekten, veroorzaakt door een grote verscheidenheid aan ziekteverwekkers: griep, tuberculose, hepatitis C.

In theorie zou dat altijd moeten kunnen. Bacteriën en virussen maken ons niet voor niets ziek. Ze maken gebruik van de cellen in ons lichaam om zelf te kunnen groeien en/of zich te vermeerderen. Niet elke cel is voor elke ziekteverwekker geschikt, anders zouden honden wel de mazelen krijgen, en mensen kennelhoest. De uitdaging is om uit te vinden waarin voor een microbe het voordeel bij mensencellen zit, en dat vervolgens weg te halen.

Dat er in die aanpak nu muziek zit, komt door de grote sprongen die de techniek van het genetisch onderzoek de laatste jaren heeft gemaakt, zegt onderzoekster Marion Rother van het Max-Planckinstituut. Zij presenteerde op het symposium de resultaten van een veldtocht tegen chlamydia trachomatis.

Chlamydia

Chlamydia is niet een ziekte waar je vaak over hoort. Dat kan komen doordat het een geslachtsziekte is, maar ook doordat het een ziekte is waarvan de symptomen vaak een tijdlang verborgen blijven. Het is wel een ziekte waar je heel graag een middel tegen zou willen vinden, want jaarlijks worden er honderdmiljoen mensen mee besmet.

Vooral bij vrouwen die het krijgen, kan chlamydia, als behandeling uitblijft, leiden tot ernstige complicaties, zoals eileiderontsteking en onvruchtbaarheid. Antibiotica werken doorgaans nog wel, maar er zijn ook resistente varianten. Bovendien werken antibiotica vaak niet afdoende, doordat de chlamydia-bacterie zich in een soort slaaptoestand in het lichaam kan verstoppen. De bacterie heeft dan geen stofwisseling, is niet gevoelig voor de antibiotica en kan jaren later opnieuw toeslaan.

Acht jaar geleden begon Rother daarom met een uitputtende zoektocht in het menselijke genoom naar de eigenschappen van cellen waar chlamydia niet buiten kan. Rother: "Een mens heeft 24.000 genen, althans van dat aantal weten we wat hun functie is. Die hebben we allemaal uitgeschakeld, stuk voor stuk, om te zien wat voor gevolgen dat had voor het functioneren van de bacterie."

Dat uitschakelen gebeurde met kleine stukjes RNA. Dat is verwant aan het DNA waarin het recept voor elke cel van ons lichaam is vastgelegd. In RNA kan dat recept net zo goed worden opgeschreven; die moleculen spelen tijdens celdeling de rol van kladblok om de informatie over te brengen. Maar RNA kan zich ook vasthechten aan DNA met diezelfde boodschap, en daarmee dat stukje DNA tot zwijgen brengen.

Dat is wat Rother voor al die duizenden genen deed, of om precies te zijn: een machine liet doen. "Eerst voer je de procedure met de hand uit, en als je precies weet hoe het moet, laat je dat een robotarm nadoen. Voor elk gen doe je het twee tot vier keer, om zeker te zijn dat je een voorbeeld hebt van een uitgeschakeld gen."

De robot voerde het programma uit met menselijke cellen in kuiltjes in een plaat, en dat dan op bijna 2000 van die platen. De behandelde cellen werden vervolgens besmet met chlamydia. Na een paar dagen was het dan tijd om, opnieuw geautomatiseerd, te kijken of de infectie vat op de cellen had gekregen.

Puinhoop

Daarna kwam de volgende schifting: waren de cellen waar de chlamydia geen kans kreeg voor het overige nog goed gezond, of had het uitschakelen van het gen een puinhoop van de interne huishouding gemaakt? Of is bijvoorbeeld bekend dat het uitgeschakelde gen essentieel is om te zorgen dat de cel niet gaat woekeren? "We hielden 200 genen over", vertelt Rother, "en daarmee zijn we naar het Lead Discovery Center in Dortmund gegaan."

Dat 'ontdekkingscentrum van veelbelovende stoffen' is een door het Max Planck Instituut opgericht bedrijf dat resultaten van onderzoek doorverkoopt aan de farmaceutische industrie. In Dortmund werd gekeken of er al medicijnen bestonden die iets met de door Rother gevonden genen te maken hadden. "Welke biologische processen besturen die genen? Zijn er stoffen die daarop inwerken? En zijn die daar selectief in, of doen ze veel meer? Daar kwamen 61 verbindingen uit. En het goede nieuws was, dat een kwart daarvan al door de Amerikaanse Food and Drug Administration is goedgekeurd."

Goud waard

Die goedkeuring is letterlijk goud waard voor farmaceutische bedrijven. Het betekent dat het eerste traject van het onderzoek waaraan elk nieuw medicijn onderworpen wordt - het onderzoek naar giftigheid en veiligheid - al gebeurd is. Terwijl het normaal 10 tot 17 jaar duurt voor een nieuw ontdekt medicijn toegepast kan worden, duurt de 'herpositionering' van een bestaand medicijn maar 3 tot 12 jaar. Dat haalt een flink stuk af van de miljard dollar die het door de bank genomen kost om een nieuw medicijn te ontwikkelen en op de markt te brengen. "En je kunt op de nieuwe toepassing ook weer opnieuw octrooi aanvragen", zegt Rother.

Maar evengoed is de weg naar een nieuwe geneesmiddel voor chlamydia nog lang. Van de 61 verbindingen werd gekeken of ze een chlamydia-besmetting inderdaad sterk konden terugdringen. Dat bleek bij acht stoffen het geval. Drie daarvan zijn al toegelaten als medicijn voor andere ziekten, vijf zitten in de procedure daarvoor. Van die acht stoffen wordt nu op de Medizinische Hochschule Hannover getest of ze ook werken bij muizen die genetisch zo zijn veranderd dat ze de ziekte kunnen krijgen, en of ze beter werken dan de standaard-antibiotica.

Rother: "We weten al dat ze zullen tegengaan wat het gen in de gastheer doet, en dus de bacterie zullen dwarszitten. Maar die middelen zijn natuurlijk ontwikkeld voor bestaande kwalen: er is een kankermedicijn bij, een middel tegen ontstekingen, en een voor hartaandoeningen. Die hebben bijwerkingen, en je moet je afvragen of je die wel wilt accepteren. Aan de andere kant: de bijwerkingen treden op als je het medicijn toepast voor die specifieke ziekte. Als je bijvoorbeeld het kankermedicijn maar veel korter hoeft te gebruiken als behandeling voor chlamydia, is het beeld misschien veel gunstiger."

Een middel tegen een bacterie maar kort gebruiken - is dat niet vragen om moeilijkheden? Wordt chlamydia dan niet binnen de korte keren toch weer resistent? Dat zal zo eenvoudig niet gaan, zegt Rother, omdat een medicijn voor 'host-directed' therapy' een veel fundamenteler probleem vormt voor ziekteverwekkers dan een conventioneel antibioticum.

Aanpassen

"Bacteriën kunnen zich snel aanpassen", legt ze uit. "Als een conventioneel antibioticum zich bijvoorbeeld chemisch bindt aan een bepaalde plek op het omhulsel van een bacterie, dan kan er een mutatie komen waarin dat omhulsel zo veranderd is dat die stof niet meer bindt. Maar de cellen van mensen veranderen lang niet zo snel. Wij hebben een goed reparatiesysteem dat bij het aanmaken van nieuwe cellen zorgt dat er heel weinig verschillen zijn. Als je dus een functie van onze cellen uitschakelt waar de bacterie absoluut niet zonder kan, dan heeft die een probleem: de gastcel past zich niet aan, en de bacterie kan zich niet aanpassen."

Nutteloosheid antibiotica uitstellen

Al komt er schot in het zoeken naar 'gastheer-gerichte' behandeling van allerlei infectieziekten, voorlopig moeten patiënten met een infectieziekte het nog wel met antibiotica doen.

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) probeert het moment dat die middelen waardeloos worden zo lang mogelijk uit te stellen, onder meer door voorlichtingscampagnes over het juiste gebruik van antibiotica. Die zijn hard nodig, zo bleek uit een onderzoek dat de WHO publiceerde ter gelegenheid van de 'Wereld-bewustwordingsweek Antibiotica', eerder deze maand.

In de enquête, gehouden onder 10.000 mensen in 12 landen (waaronder China en India, maar geen westerse landen) wisten twee op de drie ondervraagden dat resistentie tegen antibiotica een probleem kan zijn. Maar bij doorvragen bleek een aantal misverstanden wijdverbreid. Zo gelooft driekwart van de ondervraagden dat antibiotica helpen tegen virusziekten als verkoudheid en griep. Een derde denkt dat je met antibiotica mag stoppen zodra je je beter voelt. Driekwart denk dat het menselijk lichaam de resistentie opbouwt - en dat ze er dus zelf geen last van zullen hebben als ze antibiotica verstandig gebruiken. Twee op de drie denken dat de wetenschap er wel op tijd een oplossing voor heeft gevonden.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden