Leukemie als oogst van gentherapie

Afgelopen lente was Wilco de held van de Franse wetenschap. De Nederlandse peuter met zijn fotogenieke blonde haren, blauwe ogen en wipneus belandde levensgroot op de voorpagina's van de Franse dagbladen. Hij verscheen zelfs in tv-spotjes waarmee geld werd geworven voor wetenschappelijke fondsen.

Aanleiding voor al die aandacht was het eclatante succes van een experimentele vorm van gentherapie. Wilco, die vanaf zijn geboorte in september 1999 leed aan de fatale erfelijke afweerziekte SCID, is met deze therapie behandeld toen hij één maand oud was. De jongen, inmiddels drie jaar, dankt daar zijn leven aan.

Deze maand, nauwelijks een halfjaar na het mediageweld, lijkt het tij gekeerd. Wilco, behandeld in het Parijse kinderziekenhuis Necker-Enfants Malades, heeft leukemie gekregen. Toen de verantwoordelijke professor Alain Fischer deze informatie begin oktober naar buiten bracht, hoopte hij nog dat de leukemie spontaan was ontstaan, door een noodlottig toeval. Maar na een gedetailleerde DNA-analyse moest hij afgelopen week concluderen dat de ziekte daadwerkelijk in gang is gezet door de gentherapie. Een persoonlijk drama voor Wilco en zijn ouders. Een flinke domper ook voor de wetenschap -de toegepaste behandeling was de enige vorm van gentherapie die tot nu toe werkzaam is gebleken.

Wilco's leukemie plaatst de wetenschap ook voor een ethisch dilemma. Het merkwaardige fenomeen doet zich immers voor dat iemand een levensbedreigende ziekte heeft opgelopen via een experimentele behandeling die zijn leven heeft gered. Zonder de therapie was de patiënt zeker overleden, maar op korte termijn kan dezelfde therapie alsnog zijn dood betekenen. Is zo'n risico aanvaardbaar? En kan het onderzoek worden voortgezet of moet het tot nader order worden stilgelegd?

Het antwoord op deze vragen hangt allereerst af van de noodzaak van de therapie. Die blijkt overtuigend uit het levensverhaal van Wilco, van wie na zijn geboorte al snel duidelijk werd dat hij leed aan de ernstige afweerziekte SCID. Patiëntjes met deze aandoening -uitsluitend jongetjes- missen een essentieel deel van hun afweerapparaat: de zogeheten T-cellen en killercellen. Daardoor kunnen ze zich nauwelijks verweren tegen virussen en bacterin.

Vroeger stierven SCID-patiëntjes meestal in hun eerste levensjaar. In een steriele plastic tent -een balloncouveuse- hielden ze het soms wat langer vol. Maar pas sinds de jaren zeventig, toen de beenmergtransplantatie zich aandiende, bereiken velen een normale ouderdom. De bijwerkingen van deze ingreep zijn echter talrijk en de transplantaties slaan lang niet altijd aan. Als een broer of zus in een vroeg stadium beenmerg kan leveren, heeft een patiënt 90 procent kans op een goede afloop. Moet het merg komen van de vader of de moeder, dan daalt deze kans tot 50 à 60 procent.

,,Al met al is de prognose zeer matig'', zegt kinderarts-immunoloog dr. Nico Wulffraat, de behandelaar van Wilco in het Wilhelmina Kinderziekenhuis van het UMC in Utrecht. Voor Wilco was bovendien geen geschikte donor voorhanden. Dat was voor zijn arts reden om hem in 1999 door te sturen naar Parijs. Daar werkten artsen aan een experimentele vorm van gentherapie die waarschijnlijk Wilco's beste kans zou zijn.

De Franse therapie is gebaseerd op het feit dat de ziekte SCID wordt veroorzaakt door slechts én afwijkend gen. Als gevolg van dit mankement wordt een hele reeks afweercellen niet gevormd. Het gendefect, was de gedachte, zou verholpen kunnen worden door een werkzame kopie van het gen in te bouwen in de beenmergcellen van de patiënt. Beenmergcellen zijn de voorlopers waaruit alle afweercellen ontstaan, dus ook die waar de patiëntjes zo dringend behoefte aan hebben. Dankzij het nieuwe gen zouden de ontbrekende afweercellen alsnog op natuurlijke wijze worden gevormd.

Wat op de tekentafel met veel zorg was uitgedacht, bleek in de praktijk fabelachtig te werken. Van de elf jongetjes die de afgelopen drie jaar met de gentherapie zijn behandeld, hebben er tien een goed functionerend afweerapparaat ontwikkeld. De voortdurende angst voor virussen en bacteriën is nu voorbij. En complicaties hebben zich niet voorgedaan.

Tot er deze maand bij Wilco een kink in de kabel kwam. Vorig weekend, op een wetenschappeljk congres in Weimar, kon Fischer met zekerheid melden dat de therapie inderdaad de oorzaak is geweest van de leukemie. Eén van de genezende genen blijkt zich te hebben ingebouwd op een bijzonder ongelukkige plek in het erfelijk materiaal van de patiënt, helemaal aan het begin van het zogeheten LMO2-gen. Van dit gen, betrokken bij de vorming van bloedcellen, is bekend dat het in overactieve vorm leukemie kan veroorzaken. Het wordt daarom een 'oncogen' genoemd. Ook bij Wilco bleek het LMO2-gen overactief geworden, waarmee zijn ziekte is verklaard.

De artsen hebben vanaf het begin van hun experiment rekening gehouden met allerlei risico's, ook met een kans op leukemie. De ethische commissie die toestemming heeft gegeven voor het onderzoek, was hiervan op de hoogte, net als de ouders. Maar deze partijen hebben hun instemming gegeven vóórdat er daadwerkelijk een patiëntje ziek was geworden. Nu het gevreesde 'rampscenario' zich heeft voltrokken, zou de afweging over de toelaatbaarheid van de therapie wel eens anders kunnen uitpakken.

Tot voor kort gingen de betrokken artsen ervan uit dat de kans op leukemie als gevolg van de behandeling in de praktijk zeer klein zou zijn. Nu de ziekte zich al bij én van de elf patiëntjes blijkt voor te doen, moet die aanname misschien worden bijgesteld. Met de nadruk op misschien, want over de grootte van het risico bestaat nog geen enkele duidelijkheid. Er zijn eenvoudigweg nog te weinig patiëntjes behandeld.

,,Was het een kans van één op de miljoen dat het gen zich op die ongelukkige plek heeft ingebouwd?'', vraagt behandelaar Wulffraat zich af. Of hebben de genen juist een voorkeur om zich op die noodlottige plek te nestelen? Dat laatste zou een gevolg kunnen zijn van het virus waarmee de onderzoekers de genen hebben ingebouwd in de beenmergcellen. Als dit zogeheten retrovirus inderdaad zo'n gevaarlijke neiging vertoont, zullen de onderzoekers moeten overschakelen op een andere methode om de genen in te brengen. In dat geval wordt het onderzoek zeker vijf jaar in de tijd teruggeworpen, schat Wulffraat.

Uit voorzorg hebben de Fransen alle patiëntjes uit het onderzoek uitvoerig gecontroleerd. Bij geen van hen hebben ze het LMO2-probleem van Wilco aangetroffen. Maar dat is nog geen volledige geruststelling. Naast LMO2 zitten er in het menselijke DNA nog meer kankergenen (oncogenen) die door de gentherapie overactief zouden kunnen worden. Wulffraat; ,,We gaan alle patiëntjes hier nu tweemaal per jaar op onderzoeken. Dat is een zeer bewerkelijk en duur karwei, maar we zijn het aan de kinderen verplicht.'' Dit onderzoek zal meteen duidelijk maken hoe groot het risico van genetische ontsporingen is.

Ondertussen discussiëren wetenschappers en overheidsinstanties volop over de vraag hoe het nu verder moet met het onderzoek. De uitkomst van deze discussie zal niet alleen gevolgen hebben voor de gentherapie waar Wilco mee is behandeld, maar ook voor andere experimentele vormen van gentherapie die gebruik maken van dezelfde technologie om genen te transporteren.

Vooruitlopend op de discussie hebben Frankrijk, Duitsland en de Verenigde Staten besloten om het onderzoek voorlopig stop te zetten. Groot-Brittannië gaat er als enige mee door, met als argument dat de betrokken artsen en patiënten zelf het beste kunnen afwegen of zij het risico willen aanvaarden. De VS zullen dit voorbeeld waarschijnlijk op korte termijn volgen, want adviseurs van de verantwoordelijke overheidsinstantie FDA vinden de huidige opschorting te rigoureus.

Nederland telt ten minste zeven instellingen die onderzoek verrichten naar gentherapie. Volgens de Nederlandse Vereniging voor Gentherapie kan het merendeel van dit onderzoek gewoon doorgaan omdat er andere systemen worden gebruikt voor het inbouwen van de genezende genen. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) heeft de afgelopen drie jaar slechts één aanvraag goedgekeurd voor gentherapeutisch onderzoek met het systeem van de risicovolle retrovirussen. De commissie ziet in de nu vrijgekomen gegevens geen aanleiding om dit onderzoek, dat nog niet is begonnen, alsnog te verbieden. Er worden namelijk geen beenmergcellen bij gebruikt, maar rijpe bloedcellen. Leukemieën ontstaan meestal uit onrijpe cellen en niet uit rijpe, zodat het onderzoek als veilig wordt beschouwd. Een tweede aanvraag voor een proef met retrovirussen moet nog door de CCMO worden beoordeeld.

Wilco zelf heeft nauwelijks weet van de discussie die hij heeft ontketend. Hoe hij er nu voor staat, wil zijn arts Wulffraat vanwege de privacy niet zeggen. Wel wil hij kwijt dat Wilco de standaard leukemiebehandeling krijgt. ,,Normaal gesproken is de overlevingskans bij jonge kinderen vrij goed'', zegt Wulffraat. ,,Na vijf jaar is nog 80 procent van de patiëntjes in leven. Of dat ook zo is na gentherapie valt nog niet te zeggen. Het ontstaan van Wilco's leukemie is totaal anders dan bij gewone vormen van leukemie. Daardoor kunnen we zijn kansen moeilijk inschatten.''