Laboratorium West-Afrika

Experimenteren met doodzieke ebolapatiënten. Het mocht van de Wereldgezondheidsorganisatie en het leverde een werkend vaccin op. Maar geen geneesmiddel. Of beter: er waren te weinig patiënten om te bewijzen dat het middel werkt.

Even vreesde ik dat geen enkele veldstudie iets zou opleveren", zegt Marion Koopmans, hoogleraar virologie bij het Erasmus MC. "Toen de onderzoeken van start konden gaan, begin 2015, daalde juist het aantal ebolapatiënten. En wetenschappers hebben nu eenmaal grote aantallen nodig om betrouwbare conclusies te trekken."

Nu is Koopmans opgetogen over het resultaat. De experimentele behandelingen hebben een werkend vaccin opgeleverd. Of een volgende ebola-epidemie daarmee in de kiem valt te smoren, is nog de vraag.

Nood of wet

Mag je doodzieke, wanhopige mensen experimentele medicijnen aanbieden? Mag je een amper getest vaccin geven aan mensen die een groot risico op besmetting lopen? Of is het juist onethisch om die kans op overleven niet te bieden? Het is een morele vraag die altijd speelt in de geneeskunde. Maar als er een dodelijk virus rondwaart dat duizenden slachtoffers maakt, is de vraag acuut.

Dus speelde die vraag zeker toen het ebolavirus in West-Afrika ontembaar leek. Artsen zonder Grenzen, dat vooropliep in de strijd, twijfelde niet. Het wilde graag experimenteren. Een succesvol nieuw middel redt direct veel levens en voorkomt verdere verspreiding. Elk middel dat bij proefdieren veilig en werkzaam was bevonden, was welkom. Ebola-specialist Armand Sprecher: "Wat hadden wij te bieden? De meeste patiënten in onze klinieken stierven, zonder familie, ver van huis en haard. Die hoge sterfte vergrootte de angst en het wantrouwen tegen medici en hulporganisaties. En die angst was de grootste hindernis om de epidemie te bestrijden."

Als het even kon, meden de mensen artsen en ziekenhuizen. "Een werkend middel lokt juist patiënten naar klinieken, ze zien mensen gezond en genezen weer weggaan."

Maar tegen ebola bestond geen medicijn. Althans, dat was het beeld toen de epidemie in alle hevigheid uitbrak. Toch was er hoop voor enkele geëvacueerde artsen in Europa en de Verenigde Staten. Een geheimzinnig, experimenteel middel, genaamd ZMAb werd de wereld over gevlogen om hen te redden.

Toen de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) op het hoogtepunt van de epidemie de farmaceutische wereld opriep om met mogelijke reddingsmiddelen naar voren te komen, bleek er nog meer op de plank te liggen. Experimentele vaccins, virusremmers tegen griep en herpes die mogelijk ook wat tegen ebola konden uitrichten, een hypermodern RNA-middel, maar ook een oud idee: bloedplasma van overlevenden doneren aan nieuwe patiënten. Maar de middelen waren nauwelijks getest. Dat kon ook niet, nooit duurde een ebola-epidemie lang genoeg. Voor deze uitbraak was de grootste die in 1976 in Congo. Die duurde zes weken, maakte 318 mensen ziek, van wie er 280 stierven.

Al na drie maanden

Toen de wereld eind 2014 de ernst van de epidemie inzag, kwam er budget voor onderzoek. Razendsnel werden er allianties gesmeed. Onderzoeksinstituten met een idee op de plank, farmaceutische bedrijven met de juiste productiefaciliteiten en organisaties gespecialiseerd in geneesmiddelenonderzoek onder mensen, zochten en vonden elkaar. Gewoonlijk kost het zeker anderhalf jaar om een veldstudie voor te bereiden: medicijnproductie, behandelingsprotocollen, samenwerkingsovereenkomsten, personeelswerving, verzekeringen, ethische toetsen, logistiek, etc. Nu ging na drie maanden de eerste trial van start.

Sommige geneesmiddelenstudies strandden snel. Vijf patiënten in Monrovia, Liberia, kreeg de virusremmer brincidofovir, maar meer patiënten kwamen er niet. Het virus was door isolatie en quarantaines gestopt.

Andere middelen stelden erg teleur. TKM-100802 bijvoorbeeld, een kort stukje RNA, de primitieve vorm van DNA. Een van de nieuwste geneesmiddelen uit de microbiologie, dat virus-RNA op een precieze plek kan 'afplakken'. Bij geïnfecteerde apen stopte het middel de vermenigvuldiging van het virus en alle proefdieren genazen. Bij mensen was er geen enkel effect te bespeuren.

Beter werkte de Japanse virusremmer favipiravir. Onder ebolapatiënten in de beginfase van de ziekte halveert het middel de sterfte. Maar ernstig zieken helpt het niet meer.

Toevalstreffers waren er ook. Alle patiënten krijgen bij opname in een ebolakliniek een malariamedicijn om dubbelinfecties tegen te gaan. Toen Artsen zonder Grenzen overstapte op een ander anti-malariamiddel daalden de sterftecijfers. Helaas is onduidelijk of het eerste middel (lumefantrine) meer kwaad deed dan goed, of dat het nieuwe middel (amodiaquine) werkelijk bijdraagt aan genezing.

Bij een ebola-uitbraak in 1995 in Congo kregen acht patiënten bloedplasma toegediend. Antilichamen van de donoren zouden het virus te lijf gaan, was het achterliggende idee. Zeven van de acht knapten op.

In Guinee is het idee op grotere schaal onderzocht, onder leiding van Johan Van Griensven van het Instituut voor Tropische Geneeskunde in Antwerpen. 99 ebolapatiënten kregen tweemaal 250 milliliter plasma van overlevenden. Van Griensven: "Ebola overleven is tovenarij in de ogen van veel Guineeërs. Dankzij een zelfhulpgroep lukte het toch om genoeg donoren te vinden." Van Griensven mag nog geen resultaten vrijgeven, anders dan dat de studie uitwijst dat plasmatransfusie veilig kan en geen ernstige bijwerkingen geeft.

ZMAb

Sprecher had het liefst ZMAb getest in West-Afrika. Dit is een synthetisch anti-lichaam tegen ebola, dat wordt verkregen door een proefdier te besmetten en vervolgens uit de milt cellen te isoleren, die antilichamen tegen het virus produceren. Zo'n cel fuseert met een langlevende tumorcel en produceert dan één type anti-lichaam. In de onderzoeksfase gebeurt dat in een kweekbakje. Later, als het een goed geneesmiddel blijkt, in een bioreactor.

ZMAb was tijdens de epidemie nog niet verder dan het kweekbakje. Er was slechts een kleine voorraad en die ging naar geëvacueerde artsen en verpleegkundigen. De meesten van hen overleefden. Was dat dankzij ZMAb, of dankzij uitstekende zorg in de allerbeste ziekenhuizen? Sprecher: "Er zijn aanwijzingen dat ZMAb een omslag teweegbracht. Maar vijftien patiënten is een te kleine groep om dat te bewijzen."

Bovendien was er geen sprake van een doordachte studie. ZMAb ging naar willekeurige patiënten. Er was geen controlegroep die dezelfde behandeling onderging, maar dan zonder ZMAb. Er was ook geen sprake van een dubbelblinde opzet waarbij artsen niet wisten of hun patiënt het middel kreeg of een placebo. Maar Sprecher vindt de klassieke onderzoeksopzet bij een hoge sterfkans ook niet ethisch. "Feitelijk veroordeel je dan de helft van de patiënten, de controlegroep, tot de dood."

9/11

Verschillende onderzoeksgroepen werkten al voor de uitbraak in West-Afrika aan een ebolavaccin. Niet altijd met het nobele doel om de grootste risicogroep, Afrikanen, te beschermen. Ebola-onderzoeksgeld komt vaker uit een potje voor de bestrijding van bioterrorisme. Na 9/11 zag Koopmans duidelijk meer aandacht voor ebola en andere akelige virussen. Wrang, maar het levert kennis op die ook nuttig is bij epidemieën. "Je kunt de natuur zien als de grootse bioterrorist. Het ontwikkelen van bescherming tegen bioterrorisme vertoont grote parallellen met je wapenen tegen een natuurlijke uitbraak."

Verder dan geslaagde proefdierstudies was het vaccinonderzoek niet toen eind december 2013 de eerste patiënt in Guinee stierf. Pas in september 2014 kregen de eerste gezonde vrijwilligers - in Groot-Brittannië en de Verenigde Staten - een ebolavaccin: ChAd3-Zebov van het Amerikaanse onderzoeksinstituut NIAID en farmaceutisch bedrijf GlaxoSmithKline.

Het is een verkoudheidsvirus waaraan een ebola-gen is toegevoegd. Het virus vermeerdert zich in het lichaam, maar wordt na enkele dagen opgeruimd. Ondertussen produceert het een ebola-eiwit dat anti-lichamen opwekt. Komt iemand na vaccinatie in aanraking met het ebolavirus, dan wordt het direct aangevallen.

Een tweede vaccin was ongeveer tegelijkertijd gereed voor tests. VSV-EBOV, uitgedacht door het nationale microbiologielaboratorium van Canada, is verder ontwikkeld met farmaceut Merck en Newlink Genetics. Het is een afgezwakt paardenvirus (vesicular stomatitis virus) dat mensen wel infecteert, maar niet of nauwelijks ziek maakt. In het virus is een mantel-eiwit vervangen door een ebola-eiwit, zodat VSV-EBOV van buiten op ebola lijkt en afweer oproept.

Placebo

Vrijwilligers hadden weinig last van bijwerkingen en beide vaccins mochten van de WHO aan patiënten gegeven worden. Vanaf maart zijn 1500 ebola-hulpverleners in Liberia met ChAd3-Zebov ingeënt, 800 hulpverleners in Guinee haalden een VSV-EBOV-prik. Omdat Merck het VSV-EBOV in grote hoeveelheden kon leveren, selecteerde de WHO het in april voor ringvaccinaties. Bij ringvaccinatie zoeken hulpverleners alle recente contacten van een nieuwe patiënt op: familieleden, buren, vrienden, collega's. Die gaan in quarantaine en krijgen het vaccin aangeboden. Het is de inentingsstrategie waarmee de pokken zijn uitgeroeid.

Ook hier dook het dilemma van de controlegroep op. Iedereen vaccineren redt op dat moment waarschijnlijk de meeste mensen. Maar alleen een dubbelblind onderzoek levert wetenschappelijk hard bewijs. Er kwam een compromis. De helft van alle getraceerde contacten kreeg direct het vaccin. De andere helft kreeg eerst een placebo en na 21 dagen (de maximale incubatietijd) alsnog het vaccin. Het lot bepaalde wie vaccin of placebo kreeg.

Het vaccin is een succes. Het beschermt tot nu toe 100 procent, laat de tussenevaluatie zien die vorige maand in The Lancet verscheen. Van de ruim 2000 mensen die het vaccin direct kregen, werd niemand ziek. Iedereen was tien dagen na vaccinatie ebolavrij, blijkt uit bloedonderzoek. In de placebogroep werden zestien mensen ziek. De studie loopt nog door. Inmiddels zijn bijna 8000 mensen in Guinee ingeënt. Ook Sierra Leona gebruikt nu ringvaccinaties. "Slim", noemt Koopmans de ringvaccinaties in twee ronden. "Een voorbeeld voor de inzet van experimentele vaccines bij eventuele volgende epidemieën."

Nieuwe uitbraak

Het VSV-EBOV vaccin werkt, maar er zijn nog veel vragen. Is de werkzaamheid werkelijk 100 procent? Ook bij massavaccinaties? Werkt het een paar weken of levenslang? Wat zijn de bijwerkingen? VSV-EBOV moet bij -80 graden worden bewaard: niet handig in tropische uithoeken. Kan dat anders? Het werkt tegen Zaïre-ebola, de virusstam van de huidige uitbraak, maar er zijn nog vier andere. Bovendien is het vaccin nog niet officieel geregistreerd. Dat betekent dat er alleen studies mogen plaatsvinden, geen massavaccinaties. Sprecher hoopt op een snelle goedkeuring, maar dat zou een unieke spoedprocedure zijn.

Het grootste risico, volgens de ebola-expert, is dat de wereld nu opgelucht ademhaalt en er niets wezenlijk verandert. Een kwart van de ebolaslachtoffers stierf thuis. Ze meldden zich niet met koorts bij een gezondheidspost. Bang voor mensen in witte pakken en bang voor een eenzame dood. Onwetend wellicht dat de overlevingskansen in een kliniek groter zijn en dat er een experimenteel vaccin bestaat dat naasten kan redden.

Trekt niemand echte lessen, dan is de kans op opnieuw een grote ebola-epidemie alleen maar gestegen. Want van de weinige artsen en gezondheidswerkers in West-Afrika zijn er veel gestorven. Het is zaak nu door te pakken, vindt Sprecher. Betere alarmeringssystemen, meer klinieken en artsen, meer analyseapparatuur, draaiboeken voor een volgende uitbraak, gemaakt door lokale overheden en artsen. "Het kostte ons soms weken om mensen in te laten zien dat we niet bezig waren met duistere of zelfs duivelse experimenten, maar met geneeskunde, met hulp."

Tijdlijn

28 december eerste ebolaslachtoffer, 2-jarige Emile uit het dorpje Meliandou (Guinee) sterft

januari 14 familieleden en kennissen besmet (Guinee en Sierra Leone)

eind maart >100 gevallen, >70 doden

10 juni >500 gevallen, 270 doden - AzG waarschuwt: Epidemie is onbeheersbaar

15 juli > 1000 gevallen, > 600 doden

8 Augustus 1766 gevallen, bijna 1000 doden. WHO verklaart ebola-epidemie tot internationale gezondheidscrisis

5 september bijna 4000 gevallen, >2000 doden. WHO roept farmaceutische industrie, overheden en onderzoeksinstellingen op om ideeën voor behandelingen aan te dragen

18 september >5000 gevallen, >2500 doden. VN-veiligheidsraad noemt uitbraak bedreiging voor internationale vrede en veiligheid

11 december >18.000 gevallen, 6500 doden. 300 miljoen dollar toegezegd voor vaccinatie

1 maart 24.000 gevallen, bijna 10.000 doden. Begin eerste geneesmiddelstudies en vaccinaties

1 april >25.000 gevallen, bijna 10.500 doden. Begin ringvaccinatiecampagnes in Guinee

9 mei >26.700 gevallen, >11.000 doden. Liberia wordt ebolavrij verklaard

17 augustus >27.900 gevallen, >11.284 doden - Sierra Leone ebolavrij verklaard, maar later duikt alsnog een besmetting op

1 september 28.073 gevallen, 11.290 doden - 1 nieuwe besmetting afgelopen week in Sierra Leone, 2 in Guinee

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden