Gentherapie krijgt een tweede kans

Met gentherapie is sinds 1999 van diverse kinderen het leven gered. De behandeling kwam plotseling in een kwaad daglicht toen ze leukemie bleek te veroorzaken. Pionier Alain Fischer heeft zijn therapie nu veiliger gemaakt, stelt hij. De kinderarts blikt terug op twaalf roerige jaren.

Alain Fischer glundert als hij eraan terugdenkt. 'Onze eerste patiënt? Ja, die herinner ik me nog goed. Het was maart 1999. Er werd een jongetje binnengebracht van nauwelijks een maand oud. Hij had een ernstige erfelijke stoornis: een groot deel van zijn afweerapparaat ontbrak. Aan de minste infectie dreigde hij te overlijden. Alleen een beenmergtransplantatie kon hem redden, maar er was geen geschikte donor.'

Fischer, hoogleraar kindergeneeskunde aan de Université Paris-Descartes, wordt door ingewijden getipt als grote kanshebber voor een Nobelprijs. Hij geldt als de eerste arts die patiënten met succes heeft geholpen door genezende genen in te spuiten in hun lichaamscellen. Maar hij kreeg het niet cadeau. Tegenslagen stapelden zich op. Er gingen zelfs stemmen op om de nieuwe therapie maar te vergeten. Afgelopen week vertelde de hoogleraar zijn verhaal tijdens het medische congres Biovison in Lyon.

Toen Fischer in 1999 met de uitzichtloze situatie van het zieke jongetje werd geconfronteerd, besloot hij een experimentele gentherapie te proberen waar hij sinds een paar jaar aan werkte. Hij wist dat de afweerziekte, X-SCID genoemd, veroorzaakt wordt door één defect gen. Door dit mankement in het DNA kunnen beenmergcellen, de leverenciers van afweercellen, een groot deel van de afweer niet maken.

Het defecte gen moet te repareren zijn, dacht de arts. 'Halverwege de jaren negentig hadden we namelijk een patiënt met dezelfde ziekte gezien bij wie het kapotte gen spontaan was hersteld, dankzij een natuurlijke mutatie in het DNA. Die patiënt knapte vervolgens zienderogen op.'

Hetzelfde hoopte Fischer nu te bereiken langs kunstmatige weg: via gentherapie. De haalbaarheid van zijn aanpak had hij kort tevoren laten zien bij muizen. Met behulp van een virus had hij het goede gen binnengesmokkeld in beenmergcellen van de diertjes. De genetisch verrijkte cellen bleken vervolgens in staat om de ontbrekende afweercellen te produceren. En jawel, de muizen genazen.

Ook bij de jongen sloeg de therapie geweldig aan. Binnen twee weken doken er in zijn bloed afweercellen op met daarin het genezende gen. Na drie à vier maanden was zijn afweer volledig hersteld. 'Het is nu een knul van bijna dertien jaar oud en hij maakt het goed', vertelt Fischer. 'Hij gaat naar school en merkt niets meer van de ziekte.'

Na dit succes zijn direct meer kinderen behandeld. Ze leden allen aan dezelfde zeldzame afweerstoornis. Het werden er twintig in totaal: tien in Parijs en tien in Londen. Fabelachtig goed ging het.

Totdat in 2002 het noodlot toesloeg. Eén van de kinderen ontwikkelde leukemie. Dit bleek een direct gevolg van de therapie: het nieuwe gen was op een onhandige plek in het DNA beland en had per ongeluk een kankergen geactiveerd. En het bleef niet bij deze ene zieke: nog vier andere proefpersonen kregen leukemie. Vier van hen hebben de kanker uiteindelijk overwonnen; één - een Nederlands jongetje - is er helaas aan overleden.

'Zodra we de eerste leukemie ontdekten, hebben we de proef stilgelegd', zegt Fischer. 'We lichtten de familie in en probeerden uit te zoeken wat er was misgegaan.' In eerste instantie dacht hij dat de bloedkanker een zeldzame bijwerking was. Iets wat één op de duizend keer gebeurde. Maar een paar maanden later, toen Fischer de proef net wilde hervatten, kreeg een tweede kind leukemie. Die tegenslag betekende voorlopig het einde van het onderzoek bij patiënten.

'Het was uiteraard een grote teleurstelling', beaamt de expert. Maar hij liet zich niet uit het veld slaan. Nuchter en rationeel vertelt hij hoe het verder ging. 'De werkzaamheid van de therapie stond nog altijd overeind: 18 van de 20 kinderen waren genezen! Dat is een heel mooi resultaat. In het ziekenhuis zeiden we tegen elkaar: 'Ok, we zijn op een onverwacht probleem gestuit. Zoiets kan gebeuren als je je met innovatieve geneeskunde bezighoudt. Laten we dat probleem dan oplossen. Dat hoort bij ons werk.'

De Fransen wisten van tevoren dat de behandeling in theorie kanker kon veroorzaken. Als je een extra gen inbouwt, zoals hier gebeurde, kán dat de werking van het DNA verstoren en tot ongeremde celwoekeringen leiden. Maar bij muizen hadden de onderzoekers niets verdachts gezien. En achteraf valt dat goed te verklaren. De kinderen kregen hun leukemie namelijk vrij laat, zo'n 2,5 à 3 jaar na de therapie. En muizen leven maar een paar jaar: dat is te kort om leukemie te ontwikkelen. Bovendien werden bij muizen veel minder gerepareerde cellen ingespoten dan bij patiënten. 'Muizen zijn hier een slecht model', concludeert Fischer. 'Andere diermodellen hebben we niet. De enige manier om verder te komen is dus via patiënten. Maar die moet je dan wel iets redelijks te bieden hebben.'

Inmiddels is de hoogleraar weer zover. In de jaren dat de proef stillag, heeft hij hard gewerkt om de therapie veiliger te maken. Vorig jaar heeft de Franse overheid hem toestemming gegeven om zijn verbeterde behandeling bij vijf patiënten te proberen. Tegelijkertijd zullen Groot-Brittannië en de Verenigde Staten elk ook vijf kinderen helpen. De deskundige kon nauwelijks wachten. De eerste twee patiënten heeft hij al behandeld. Tot dusver gaat het goed, zegt Fischer, al voegt hij eraan toe dat dit nog weinig zegt.


Maar als er geen goed proefdiermodel bestaat om de veiligheid te testen, hoe weet Fischer dan dat dat de zaak nu wel in orde is? 'We hebben een sterk activerend stuk DNA, een zogeheten 'enhancer', uit het genezende gen-construct weggeknipt', legt hij uit. 'Het DNA is nu vrijwel of helemaal niet meer in staat om een kankergen te activeren. Maar pas over een jaar of vijf, na afloop van de proef, weten we het zeker. Volledige garantie kun je in de geneeskunde niet geven. Het hoogst haalbare is dat je een goede balans bereikt tussen het verwachte nut en de mogelijke risico's.'

De overheidsinstanties die toestemming hebben gegeven voor het onderzoek naar de verbeterde therapie, hadden volgens Fischer moeite om te snappen waar het over ging. 'In Frankrijk, Engeland en Amerika is exact hetzelfde onderzoek voorgelegd aan de nationale instanties, maar de reacties verschilden sterk. Engeland was snel, Frankrijk juist traag. Er werden ons erg veel vragen gesteld, maar niet zulke goede. De uitkomst was in alle landen hetzelfde: de proef mag doorgaan, zij het op bescheiden schaal.'

Het ontbreekt nationale controle-instanties aan expertise, concludeert de hoogleraar. Per Europees land zijn volgens hem te weinig deskundigen aanwezig om een voorstel goed te beoordelen. Hij vindt daarom dat er een Europese beoordelingsinstantie moet komen. 'Dan bekijken wij hier in Frankrijk de Nederlandse voorstellen, en omgekeerd.' Wat Fischer aan de hele geschiedenis het moeilijkst vond, was niet eens het omgaan met de tegenslag. Veel erger was de houding van sommige collega's, die in vakbladen opriepen om de gentherapie maar af te schrijven. Pas de laatste jaren keert het tij, onder invloed van succesjes die bij diverse ziektes in de kliniek worden behaald.

Naast kinderen met X-SCID hebben bijvoorbeeld ook kinderen met de verwante afweerstoornis ADA-SCID gentherapie gekregen: de meesten van hen zijn genezen. Bovendien is bij niemand kanker opgetreden, terwijl het gebruikte virus (een zogeheten retrovirus) en het genetische construct hetzelfde waren. 'Op de een of andere manier zijn kinderen met ADA-SCID tegen leukemie beschermd', zegt Fischer, 'maar daar begrijpen we nog niet veel van.'

Verder zijn er - met veiliger virussen, zogeheten lentivirussen - hoopgevende resultaten behaald bij patiënten met aids, de ziekte van Parkinson, de erfelijke blindheid LCA, hemofilie, Duchenne spierdystrofie, enzovoort. 'De gentherapie komt langzaam weer op gang omdat onderzoekers zijn doorgegaan', aldus de expert. 'Dit bewijst dat gentherapie geen modegril was. Het versterkt de hoop dat het iets wordt. Je moet geen explosie van nieuwe therpieën verwachten waar we duizenden ziektes mee zullen genezen. Het zal bescheiden blijven. Het wordt ongetwijfeld een langzame en moeilijke weg en er komen vast weer problemen, maar uiteindelijk gaan we de goede kant op.'

Hersenziekte tot staan gebracht met gentherapie

De Franse gentherapeut Alain Fischer heeft de afgelopen jaren ook succes geboekt bij een hersenziekte die vaak een dodelijk afloop kent. Het gaat om de zeldzame ziekte adrenoleukodystrofie, waarbij patiënten, soms al in de kinderjaren en soms pas later, steeds verder verlamd raken.

De ziekte leidt ertoe dat het isolerende witte laagje rondom zenuwuitlopers, vergelijkbaar met het isolerende laagje rond elektriciteitsdraad, wordt vernietigd. Daardoor kunnen zenuwcellen hun signalen niet goed meer doorgeven, en dat resulteert in verlammingen. Alleen jongetjes en mannen hebben er last van; meisjes en vrouwen zijn hooguit drager, zonder symptomen.

De ziekte wordt door één defect gen veroorzaakt. Als de onderzoekers dit gen in beenmergcellen vervangen door een goed exemplaar, blijken nakomelingen van deze cellen in staat om het verdwenen witte isolatielaagje te vervangen. De cellen kruipen vanzelf naar de hersenen, waar ze zich rondom de zenuwuitlopers vleien. Op hersenscans is te zien hoe de aftakeling van het brein na de therapie een halt was toegeroepen. Tot nu toe is het alleen gelukt om het voortschreiden van de ziekte te stoppen, nog niet om patiënten helemaal beter te maken. 'Maar als je vroeg genoeg met de behandeling begint, in het stadium dat er nog weinig symptomen zijn, kun je de ziekte in de kiem smoren', verwacht Fischer. 'Het is daarom zaak om patiënten vroeg op te sporen.'

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2019 de Persgroep Nederland B.V. - alle rechten voorbehouden