De genezing van erfelijke ziekten maar vergeten

Gentherapie is veelbelovend. Al tientallen jaren. Maar ondanks vele pogingen is er tot op heden niemand mee genezen. Sterker nog: in Amerika is de eerste dode al gevallen. We hebben de zaak onderschat, erkennen genetici sinds enige tijd. De genezing van erfelijke ziekten moeten we voorlopig maar vergeten. Wel zou gentherapie iets kunnen zijn voor patiënten met kanker of hart- en vaatziekten.

De geschiedenis van de gentherapie begon zo'n twintig jaar geleden, toen wetenschappers met DNA leerden knippen en plakken. Ze knipten een gen uit een muizencel, plakten dit in een bacterie en warempel: de bacterie maakte een eiwit waarvan de productie voorheen aan muizen was voorbehouden.

,,We bleken heel zuiver en gericht te kunnen werken'', vertelt prof. dr. D. Valerio, hoogleraar gentherapie aan de Leidse universiteit. ,,Daarom dachten we dat genen bruikbaar zouden zijn om mensen met een erfelijke ziekte te genezen. Als je kunt knippen en plakken met DNA, en als je in de vriezer een gezond gen hebt liggen, dan moet het toch mogelijk zijn om het aangedane gen te vervangen door een gezond exemplaar?''

Dus begonnen de onderzoekers met basale proeven. Ze namen kweekschaaltjes vol zieke cellen. Die besproeiden ze met een virus dat was verrijkt met een potentieel genezend gen. Virussen zijn de beste gen-transporteurs uit de natuur. Uit lijfsbehoud metselen ze hun erfelijk materiaal vast tussen dat van de gastheer. En dat is precies wat het verrijkte virus ook bleek te doen. De cellen in de schaaltjes verwierven zo het nieuwe gen, ze gingen het bijbehorende eiwit maken en, jawel, ze genazen!

In de laboratoria heerste een jubelstemming. Zeker toen de overstap van kweekschaaltjes naar kleine proefdieren een fluitje van een cent bleek. Of muizen nu een erfelijke bloedziekte hadden, een leverkwaal of vetzucht, dankzij nieuwe genen genazen ze achter elkaar.

Bij de volgende stap, van kleine naar grote proefdieren en naar de mens, begon echter de tegenslag. Valerio: ,,We dachten dat we zó konden doorstoten naar de kliniek. Maar nee. Organen van een mens zijn veel groter dan die van de muis. Ze blijken daardoor minder toegankelijk voor het virus. Bovendien bestaat er een cruciaal verschil tussen cellen van de mens en de muis: ook in kweekschaaltjes nemen mensencellen moeilijker DNA op. Waar dat aan ligt, is vooralsnog een raadsel.''

Gentherapie is de afgelopen jaren getest op talloze proefpersonen. De allereerste was de vierjarige Ashanti DeSilva. Dit Amerikaanse meisje leed aan de ernstige bloedziekte ADA-SCID, waardoor ze een slechte afweer had en bijzonder vatbaar was voor infecties. Valerio heeft in 1984 eigenhandig het verantwoordelijke ziekte-gen opgespoord. Indirect dankte Ashanti de gentherapie dus aan hem.

Maar veel leverde het haar niet op. De therapeutische genen wisten nauwelijks binnen te dringen in haar bloedcellen, zodat ze niet genas. Wel namen haar klachten op den duur af, maar dat kwam door de enzymtherapie die tegelijkertijd was toegediend. Mooi voor Ashanti, maar slecht voor de gentherapie.

De tweede teleurstelling kwam een paar jaar later, toen wetenschappers zich richtten op taaislijmziekte. Ook deze longaandoening zou goed met gentherapie te behandelen zijn, want het benodigde virus - een verkoudheidsvirus - is een kei in het binnendringen van de luchtwegen. De geleerden hadden echter buiten de ziekte gerekend. Die kenmerkt zich door een dikke laag slijm op de binnenwand van de longen. Het virus kon daar met geen mogelijkheid doorheen breken.

Er volgden talloze pogingen bij andere erfelijke ziekten. Alle tevergeefs. Daarom zette Valerio in 1997 definitief een streep onder het onderzoek bij proefpersonen met erfelijke aandoeningen. Als lid van een commissie van de Gezondheidsraad werkte hij mee aan een rapport, waarin hij tot de slotsom kwam dat gentherapeuten uit de kliniek weg moesten: terug naar het lab. ,,We moeten eerst uitzoeken waarom mensencellen zoveel weerbarstiger zijn dan muizencellen. Als we dát weten, en als we onze virussen aan de nieuwe kennis hebben aangepast, kunnen we ze weer voorzichtig op patiënten met erfelijke aandoeningen gaan testen.''

De Amerikaanse National Institutes of Health waren twee jaar eerder tot dezelfde conclusie gekomen. Toch hebben de Amerikaanse autoriteiten, anders dan de Nederlandse, hun beleid niet aangepast. Ze staan onderzoekers nog altijd toe, haast tegen beter weten in, om met hun klinische proeven door te gaan. Daarbij wordt de dosis genen zó sterk opgeschroefd, dat ongelukken niet uit kúnnen blijven.

Op 8 oktober van dit jaar meldde het wetenschapsblad New Scientist dat het raak was: een 18-jarige jongen met een erfelijke leverkwaal was overleden aan een overdosis gentherapie. Toen de onderzoekers de hevige bijwerkingen opmerkten, was het al te laat.

,,Hoogst ongelukkig'', typeert Valerio het ongeval. ,,Veel onderzoeksgroepen voeren nog steeds klinische studies uit, die - hoe zeg je dat - niet al te duidelijk leiden tot een bruikbare therapie. Die Amerikaanse studie is daar een voorbeeld van. Omdat de gen-overdracht zo ongelukkig laag was, kregen de onderzoekers de neiging om steeds hoger te doseren. Ze hebben een dosis gebruikt die excessief hoog was, ongeveer duizend keer de dosis die wij voorstaan. Als je duizend aspirientjes slikt, val je ook om.''

De hoogleraar begrijpt waarom de onderzoekers tot de dosis zijn overgegaan. Academische groepen staan volgens hem onder grote financiële druk om vooruitgang te boeken die zich vertaalt in klinische resultaten. ,,Daardoor snijdt men soms misschien te makkelijk een bocht af, of neemt men het niet nauw genoeg met de kwaliteit van de preparaten. Dat wil niet zeggen dat onderzoekers viezigheid de kliniek in duwen, maar wel dat de Amerikaanse overheid een losser beleid voert dan de Nederlandse.''

Officieel staat nog niet vast dat de 18-jarige proefpersoon werkelijk aan de therapie is overleden. Toch hoopt Valerio dat het ongeval in Amerika de ogen heeft geopend. ,,Ik verwacht dat de overheid zich nu beter bewust is geworden van het feit dat je bij gentherapie met een geneesmiddel werkt, en dat onderzoekers zich daarom aan bepaalde regels moeten houden.''

Wat de technoloog betreft zou het zonde zijn als gentherapie door de tegenslagen van het toneel verdwijnt. Want terwijl de mislukkingen zich opstapelen op het terrein van de erfelijke ziektes, lijkt er een nieuwe bron van aandoeningen te zijn aangeboord, waarvoor gentherapie wél nuttig kan zijn: kanker en hart- en vaatziekten.

Naar de toepassing van gentherapie bij deze aandoeningen lopen diverse onderzoeken. Het is nog te vroeg om te concluderen dat de aanpak werkt, maar de vooruitzichten zijn gunstig. Bij erfelijke ziektes is het probleem dat de nieuwe genen tot het eind van het leven actief moeten blijven om bescherming te bieden. Bij kanker en hart- en vaatziektes hoeft dat niet: hier is slechts een kort effect nodig, dat waarschijnlijk gemakkelijker te bereiken valt.

Bij kanker gaat het er bijvoorbeeld om dat de tumorcellen zo snel mogelijk worden gedood. Valerio: ,,Dat kun je doen met chirurgie, chemotherapie en bestraling, maar ook met genen. Als je tumorcellen verrijkt met een bepaald gen, worden ze beter zichtbaar voor het afweerapparaat. Vervolgens worden ze vanzelf opgeruimd. Je kunt ook de bloedvoorziening van tumoren afsnijden door een patiënt genen toe te dienen. De tumoren krijgen daardoor geen zuurstof en voeding meer, waardoor ze verdwijnen.''

Ook bij hart- en vaatziekten hoeven de nieuwe genen maar kort te werken. Ze kunnen bijvoorbeeld de groei van nieuwe bloedvaatjes juist tijdelijk stimuleren. Dat kan een uitkomst zijn voor mensen met kapotte hartvaten: ze krijgen een soort natuurlijke bypass. Er zijn ook genen die zich richten op het dichtgroeien van bloedvaatjes na een dotterbehandeling. Ondanks de ijzeren hulsjes die artsen sinds kort in gedotterde vaten plaatsen, groeien ze vaak toch weer dicht. Veel behandelde patiënten moeten dus opnieuw naar het ziekenhuis. Specifieke genen lijken nu te kunnen verhinderen dat de vaten dichtgroeien, zodat de patiënt er geen last meer van krijgt. ,,Maar'', benadrukt Valerio, ,,de studies hiernaar lopen nog.''

Het interview met de hoogleraar is echter nauwelijks achter de rug, of er rolt een fax binnen van het vakblad The Lancet: in een kleine studie met 41 proefpersonen blijkt het gelukt om de kans op het dichtgroeien van vaatjes na een bypass-operatie flink te verkleinen. Vaatjes werden buiten het lichaam van patiënten besprenkeld met genen. Na een jaar bleken behandelde personen drie keer minder last te hebben van dichtgroei dan onbehandelde. Dat belooft wat.

Hoewel we de gentherapie volgens Valerio voorlopig dus moeten afschrijven voor de behandeling van erfelijke aandoeningen, blijven er voldoende ziektes over waarbij de therapie zich alsnog kan bewijzen. Niet voor niets valt er in de genensector veel geld te verdienen. De afgelopen jaren is een lucratieve handel ontstaan in de virussen die de genen overdragen.

Ook Valerio plukt hier de vruchten van. In 1993 richtte hij het bedrijf IntroGene op, dat aan de Leidse universiteit is gelieerd. Het houdt zich bezig met de verkoop en de verbetering van adenovirussen, het meest gebruikte type voor het transport van genen. De micro-organismen vinden wereldwijd aftrek binnen de farmaceutische industrie. Daar worden ze gebruikt voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Ook blijken ze nuttig omdat ze handig te verbouwen zijn tot vaccin. Niet zo spectaculair als de 'klassieke gentherapie', maar zakelijk gezien een knaller.

Op een schouw in zijn werkkamer toont Valerio een rij perspex plaatjes met certificaten erin. Bij nadere beschouwing blijken hierop de investeringscijfers van de afgelopen jaren te zijn weergegeven: een snel oplopende reeks getallen, die vorig jaar het totaalbedrag van negentig miljoen gulden bereikte.

De hoogleraar-ondernemer staart een tijdje naar de schouw en zegt dan: ,,Gentherapie tot mislukken gedoemd? Helemaal niet. Er zijn mogelijkheden te over. Ik ben ervan overtuigd dat de huidige generatie een aantal doorbraken meemaakt op dit terrein. Het is een proces van falen en opnieuw beginnen. We zullen onze beperkingen moeten onderkennen en eraan werken. Als we dat doen, dan komen we er wel.''