De darmen gered, de dogma's gesneuveld

Het is een wetenschappelijke zegetocht waar geen eind aan lijkt te komen. Sinds hij vijf jaar geleden de 'oerdarmcel' heeft ontdekt, gaat het met celbioloog Hans Clevers alleen maar bergopwaarts. Hij kweekt genezende darmweefsels voor toekomstige patiënten en haalt tegelijk tal van biologische dogma's onderuit.

Stamcelbioloog Hans Clevers viert de laatste jaren triomf na triomf. Aan de lopende band plaatst hij wetenschappelijke vondsten in hooggenoteerde bladen als Science en Nature. Zijn instrument: stamcellen uit het volwassen lichaam. Daarmee geneest hij zieke muizen - en de mens moet spoedig volgen.

Binnenkort is het weer zover. Dan verschijnt, opnieuw in een topblad, zijn onderzoek naar de transplantatie van gekweekt darmweefsel. Officieel is het nog geheim, maar de directeur van het Hubrecht Instituut voor ontwikkelingsbiologie en stamcelonderzoek in Utrecht wil best een tipje van de sluier oplichten.

Ditmaal laat Clevers zien hoe je de kapotte darmwand van muizen kunt repareren met gekweekte darmcellen. De zieke beestjes hebben kale plekken in de bekleding van hun dunnedarmholte. Het inwendige 'behang' van de darmwand is op sommige plaatsen weggeschraapt. Daardoor kunnen de dieren nauwelijks voeding opnemen. Clevers en zijn laboranten weten dit probleem te verhelpen. Binnen twee jaar gaan ze het ook bij de mens proberen.

"Voor onze muizenproef hebben we miljoenen darmcellen gekweekt", legt de onderzoeker uit. "Deze cellen groeperen zich vanzelf tot kleine, holle klompjes: minidarmpjes. Zodra deze bolletjes tegen een oppervlak aankomen, klappen ze open en hechten ze zich vast." Dat blijkt niet alleen in een kweekschaaltje te gebeuren, maar ook binnenin de muis. Als de bolletjes in de kapotte darmholte worden ingespoten, plakken ze de kale plekken in de wand keurig af. "Alles groeit netjes dicht. Na vier maanden zit het nieuwe behangetje nog steeds op zijn plaats."

De onderzoeker heeft de proef samen met Japanse collega's uitgevoerd. In Utrecht kweekten ze de cellen, in Japan verrichtten ze de transplantaties. Met deze samenwerking op afstand hebben ze meteen bewezen dat je de minidarmpjes probleemloos kunt invriezen, transporteren en ontdooien. Dit gebruiksgemak verhoogt de kans dat de therapie het ooit zal redden tot in de kliniek.

Clevers heeft net een miljoenensubsidie in de wacht gesleept waarmee hij het experiment gaat vertalen naar de mens, samen met de onderzoeksgroep van kindermaagdarmleverarts Edward Nieuwenhuis uit het Wilhelmina Kinderziekenhuis. Patiënten zijn er ook al: jonge kinderen bij wie de binnenbekleding van de dunne darm niet werkt. Zij zijn volledig afhankelijk van voeding via een infuus. Soms overleven ze dankzij een stuk dunne darm van een overleden donor, maar vaak sterven ze op jonge leeftijd. "We zijn nu bezig met de vergunningen", zegt Clevers. "We moeten alle kweekvloeistoffen waarschijnlijk zelf maken, onder strenge condities. Het spul uit de fabriek is voor patiënten niet goed genoeg. Als alles rond is, kunnen we beginnen."

Niet zo lang geleden was deze proef ondenkbaar geweest, simpelweg omdat niemand erin slaagde om goede darmcellen te kweken. Pas vijf jaar geleden kwam er schot in, dankzij een Utrechtse ontdekking. Clevers stuitte toen op de oercellen die de hele darmbekleding produceren. Deze 'darmstamcellen' zitten diep weggestopt in een soort instulping in het darmoppervlak. Ze maken voortdurend nieuwe cellen die over de darmwand uitwaaieren om de bekleding te verversen. Ze leveren de dunne en dikke darm samen elke dag 200 gram nieuw weefsel.

Clevers maakt nu furore met zijn oerdarmcellen, maar strikt genomen is hij niet de echte ontdekker. "Eigenlijk heeft iemand ze veertig jaar vóór ons al ontdekt", bekent de onderzoeker. Hij doelt op de Frans-Canadese celbioloog Charles Philippe Leblond. Die schreef al in 1967 dat hij onder de microscoop kleine cellen zag, verborgen in de krochten van de darmwand. Volgens Leblond waren dit de stamcellen die het weefsel van de darmwand verversten. Helaas bleef het bij een vermoeden. "Leblond kon zijn idee niet bewijzen. Hij beschikte nog niet over de juiste moleculaire technieken. Daarom raakte zijn ontdekking in de vergetelheid."

Clevers leverde het bewijs wél, dankzij een ingenieuze aanpak. Hij bedacht dat de gezochte oerdarmcellen, wilden ze de bekleding van de hele darmwand produceren, ontzettend vaak moesten delen. Net als kankercellen. Zouden ze dan misschien van dezelfde genen gebruikmaken als kankercellen?

Dat bleek een gouden ingeving. Samen met zijn medewerker Nick Barker speurde Clevers in gezond darmweefsel naar de activiteit van zo'n 200 bekende kankergenen. Aan het eind van de reeks had hij beet. Diep in de darmwand vond hij cellen waarin het kankergen Lgr5 actief was. Dit gen laat de cellen extra hard groeien. Als Clevers de Lgr5-cellen kunstmatig groen kleurde, werd daarna in korte tijd het hele 'darmbehang' groen, als gevolg van de vele gekleurde dochtercellen die zich verspreidden. Dit was het formele bewijs dat de Lgr5-cellen de volledige darmbekleding maakten. Eindelijk hadden de onderzoekers hun langgezochte stamcel te pakken.

De oercel valt in de darm totaal niet op. Hij heeft minuscule afmetingen en ligt ook nog eens verscholen tussen veel grotere buurcellen. Dat verklaart waarom biologen hem decennialang over het hoofd hebben gezien, op de Canadees Leblond na. Clevers keek er in eerste instantie ook overheen. "Tien jaar lang lag deze microscopische foto van de darmwand op mijn bureau", zegt hij. "Als je goed kijkt, zie je de stamcellen in feite zo liggen, daar, tussen die grote in. Achteraf sla ik mezelf voor mijn kop: hoe heb ik zo blind kunnen zijn?"

Sinds zijn 'ontdekking' van de darmstamcel, in 2007, heeft Clevers in maar liefst acht organen vergelijkbare stamcellen gevonden: de dunne en de dikke darm, de maag, de huid, de hersenen, de lever, de alvleesklier en de nier. Voor al deze organen is hij aan het kweken geslagen. Doel is om bijvoorbeeld levercellen te maken voor mensen met een kapotte lever, of insulinecellen voor suikerpatiënten. Maar wetenschappers fantaseren er ook over om stamcellen die van nature in de patiënt aanwezig zijn, met een medicijn te stimuleren. Zo willen ze het zelfherstellend vermogen van het lichaam bevorderen.

Het kweken van weefsel uit volwassen stamcellen gaat volgens Clevers verbluffend efficiënt. Dat is vooral te danken aan een groeibevorderende stof die onlangs is ontdekt. Zonder deze stof, R-spondin geheten, willen de darmstamcellen in een kweekbakje al na één à twee weken niet meer groeien. Mét de stof gaan ze eindeloos door.

R-spondin is een lichaamseigen eiwit dat precies op de Lgr5-antenne past, als een sleutel in een slot. Via dit innige contact zet het stofje de cellen aan tot vermenigvuldiging. Het aardige is dat R-spondin alleen voorkomt bij gewervelde dieren, niet bij insecten. Daar zit een zekere logica achter, redeneert de onderzoeker, want gewervelden zijn veel groter dan insecten. Ze hebben dus ook grote organen, en om die te vormen heeft een lijf een krachtige groeistimulus nodig. Zo bezien is het mede aan R-spondin te danken dat het prille aardse leven in de loop van de evolutie zulke reusachtige proporties heeft kunnen aannemen.

Sinds de vondst van de groeiversneller maakt Clevers zich er geen zorgen meer over of hij voor patiënten voldoende weefsel kan kweken. "Als je een handvol levercellen kweekt met R-spondin erbij, heb je er na twaalf weken een biljoen keer zoveel. Dit betekent dat je in principe uit één lever in korte tijd een biljoen levers kunt maken. Dat is meer dan de wereld ooit nodig zal hebben."

Clevers is niet de enige die hoog opgeeft over volwassen stamcellen. Christine Mummery, stamcelexpert en hoogleraar ontwikkelingsbiologie in het Leids Universitair Medisch Centrum, is net zo enthousiast. "Hans Clevers heeft de afgelopen jaren grote stappen gezet. De volwassen stamcel staat nu duidelijk heel dicht bij de kliniek. Veel dichter dan stamcellen uit een embryo."

Stamcellen uit een embryo hebben weliswaar meer biologische mogelijkheden, maar dat is tegelijk hun zwakte: ze kunnen uitgroeien tot alle 220 typen lichaamsweefsel, en vaak doen ze dat spontaan. Het gekweekte weefsel wordt daar onzuiver van. Het gevolg is dat er bij proefdieren na een transplantatie wel eens 'teratomen' ontstaan: monstergezwellen, waarin naast bijvoorbeeld de gewenste darmcellen, ook stukjes lever, haar of tand zitten. Zoiets geef je niet aan een patiënt.

Daarmee vergeleken zijn stamcellen uit een volwassen lichaam een stuk veiliger, want die zijn van nature beperkter in hun mogelijkheden. Ze groeien alleen uit tot bijvoorbeeld darm, hersen of lever, en niet tot een mengelmoesje. Bovendien hoef je er geen embryo voor op te offeren: volwassen stamcellen haal je eenvoudig met een biopt uit het lichaam van de patiënt. Dan heeft Mummery de keuze snel gemaakt. "Waarom zou je moeilijk doen als het makkelijk kan?"

Toch wil zij de embryonale stamcel niet helemaal afschrijven. "Je moet het per orgaan bekijken", zegt ze. "Uit de hersenen van een volwassene kun je geen stamcellen wegnemen, want dan richt je schade aan. In zo'n geval is een embryonale stamcel misschien toch handiger." Ze vertelt dat een Amerikaans bedrijf vorig jaar toestemming heeft gekregen om embryonale stamcellen in te spuiten in de ogen van mensen met ouderdomsblindheid. De embryocellen moeten het beschadigde netvlies herstellen. Het risico van de proef is te overzien, vindt Mummery. "Mocht er een monstergezwel in het oog ontstaan, dan is dat snel te verwijderen."

Naast de volwassen en embryonale stamcel bestaat er nog een derde type: de iPS-cel. Deze kunstmatige cel is vier jaar geleden in Japan ontwikkeld als alternatief voor de omstreden cellen uit embryo's. Hij wordt gemaakt op basis van een volwassen lichaamscel, waar tijdelijk wat extra genen aan worden toegevoegd. Even leek dit type cellen het ei van Columbus, maar ze blijken vol te zitten met genetische afwijkingen. "Ingewijden zeggen dat ze deze cellen nooit bij zichzelf zouden inspuiten", zegt Clevers. "Dan zit je met volwassen stamcellen veiliger. Die delen zich heel netjes. Er ontstaan vrijwel geen mutaties in hun DNA. Zulke genetisch stabiele cellen kun je moeiteloos bij patiënten inspuiten."

Zover gaat het binnenkort inderdaad komen. Dat wordt meteen de proef op de som: dan zal blijken of de volwassen stamcellen hun beloftes bij de mens waarmaken. Mummery heeft er alle vertrouwen in. "Het is altijd makkelijker om een muis te genezen dan een mens", relativeert ze. "En natuurlijk gaat het langzamer dan patiënten willen. Maar we zijn al een aardig eind op weg. Met die volwassen stamcellen hebben we echt iets prachtigs in handen."

Met zijn stamcelonderzoek biedt Hans Clevers niet alleen perspectief aan patiënten. Hij laat ook allerlei biologische dogma's op hun grondvesten schudden. Zo werd lange tijd gedacht dat stamcellen - de broncellen waar ons weefsel uit groeit - in het volwassen lichaam nauwelijks nog actief waren. Biologen die ernaar op zoek waren, speurden opzettelijk naar cellen die zich nauwelijks nog deelden. Zo was het nou eenmaal gedefinieerd. Maar Clevers heeft in de volwassen darm stamcellen gevonden die juist aan de lopende band delen. Ze doen het wel 35.000 keer in een mensenleven, schat hij. "Sommige collega's houden daarom vol dat wij geen stamcellen te pakken hebben. Zo zie je hoe hardnekkig zo'n dogma is."

Er is nog een tweede dogma waar de bevindingen van Clevers tegen indruisen. Tot voor kort werd gedacht dat een volwassen stamcel, áls hij al deelde, zich steevast splitste in twee ongelijke dochtercellen: één nieuwe stamcel en één weefselcel, bijvoorbeeld een darmcel. Maar ook dat blijkt onwaar. Soms ontstaan er twee stamcellen, blijkt uit microscopische filmpjes die Clevers van levende darmen heeft gemaakt. Volgens de tekstboekjes mag dat helemaal niet. Hoog tijd om die boekjes te herzien, aldus Clevers.

Stamcelbioloog Hans Clevers herschrijft de tekstboekjes
Een derde dogma is dat het definitief ophoudt als een stamcel eenmaal dood is. Er zou op zijn plaats nooit een nieuwe stamcel terug kunnen komen. Maar Clevers laat zien dat cellen die al wat verderop in het weefsel zijn beland, kunnen terugvallen in de stamcelfunctie als de nood aan de man is. "Kennelijk is de organisatie van stamcellen veel flexibeler dan we altijd dachten. Dat is eigenlijk ook logisch, want als ze wegvallen, heb je een groot probleem. Er moet een goed vangnet zijn."

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden