Carrière-switch voor geneesmiddelen

medicijnen | Viagra voor je nieren, een antimalariapil tegen diabetes en een kankermiddel om beter te zien. Geneesmiddelen zijn vaak nuttig bij andere aandoeningen dan waarvoor ze ooit zijn bedacht. Maar ze daarvoor op de markt brengen, is een lastige klus.

De Franse kinderarts Christine Léauté-Labrèze gaf tien jaar geleden een baby met hartproblemen een bloeddrukverlager (propranolol). Toevallig had het patiëntje op de neus een hemanglioom: een veelvoorkomende paars-rode woekering van bloedvaten. Zo'n hemanglioom groeit in het eerste levensjaar, om daarna langzaam te verdwijnen. Léauté-Labrèze zag echter dat de vlek na een paar dagen lichter werd en in de daarop volgende maanden slonk. Het toeval wilde dat ze twee maanden later opnieuw een baby behandelde met hartaandoening én een hemanglioom over het oog. Ook nu begon de vlek onmiddellijk te slinken. Propranolol is nu het aanbevolen medicijn bij een groot of storend hemanglioom.

Deze tweede carrière van propranolol was een toevalstreffer. En zeker niet de eerste in zijn soort. Acetylsalicylzuur ('aspirine') begon als pijnstiller, maar is nu het standaardmedicijn voor iedereen die een beroerte of hartinfarct heeft gehad. Het beschermt tegen nieuwe klontering van bloedplaatjes aan vaatwanden. Sildenafil (Viagra) dankt zijn bestaan aan een bijwerking. Het middel was bedoeld om hartkramp (angina pectoris) tegen te gaan, maar proefpersonen meldden erecties. Fabrikant Pfizer gooide daarop het roer om.

Inmiddels is een tweede-carrière-geneesmiddel geen toeval meer. Geneesmiddelenonderzoekers speuren actief in de apotheek en in bibliotheken van vergeten of mislukte geneesmiddelen. Het vinden van nieuwe toepassingen kreeg ook een eigen naam: drug rediscovery, medicijnherontdekking.

Waarom snuffelen in oude potjes?

"In de pijplijnen van de farmaceutische industrie zitten veel nieuwe stoffen. Maar geneesmiddelenontwikkeling is erg duur", vertelt apotheker en onderzoeker Joris Langedijk. Hij promoveert komende week op onderzoek naar innovatie met bestaande medicijnen. "Neem je een bestaand geneesmiddel uit de apotheek, dan weet je al veel over de veiligheid en hoe het kan worden toegediend. Daarmee verkort je het ontwikkelingstraject en kun je kosten besparen."

Een bezuinigingsmaatregel?

"Ik zie drug rediscovery eerder als het optimaal benutten van kennis", pareert medisch oncoloog en geneesmiddelendeskundige Jan Schellens van het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis. "Bestaande middelen zijn soms al meer dan dertig jaar op de markt. Daar kunnen nog een hoop verborgen schatten tussen zitten. De afgelopen decennia zijn de technieken om snel te achterhalen hoe de stoffen werken enorm ontwikkeld. En ook onze kennis van ziekten is sterk gegroeid. Dat biedt nieuwe kansen."

Schellens noemt als voorbeeld thalidomide, ooit berucht onder de naam softenon. Zwangeren slikten het eind jaren vijftig tegen braken. Maar dat werd een drama. Bijna tienduizend baby's kwamen ter wereld met ernstige misvormingen. Schellens: "Pas eind jaren negentig werd de oorzaak achterhaald: thalidomide remt bloedvatvorming. Bij kanker is dat effect juist nuttig omdat tumorgroei nieuwe bloedvaten vraagt." Inmiddels is thalidomide een succes tegen de ziekte van Kahler, een vorm van bloedkanker.

Viagra voor je nieren

Nierarts en onderzoeker Tom Nijenhuis van het Radboudumc belandde ook bij een bestaand medicijn op zijn zoektocht naar een middel tegen nierschade. "Bij nierfilterschade blijkt het calciumkanaal TRPC6 in bepaalde niercellen overactief. Toen we daarachter waren, zochten we of er een stof bekend was die dit kanaal remt."

En zo kwam Nijenhuis uit bij sildenafil, beter bekend als Viagra. Remming van het calciumkanaal stimuleert ook erecties. Tests bij dieren en op weefselkweek in het lab bevestigen dat sildenafil de nieren beschermt. Nijenhuis popelt om een vervolgstudie te starten bij mensen.

Ook het Nederlands kankeronderzoek doet aan rediscovery. Het Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT) verzamelt sinds 2010 biopten van allerlei tumoren. DNA-analyses kunnen aangeven wat er mis is. Onderzoeksleider Emile Voest, internist-oncoloog van het Antoni van Leeuwenhoek: "We vinden soms DNA-fouten waarvoor we een medicijn kennen. Al werkt zo'n middel nooit gegarandeerd bij iedereen, het past precies bij de fout die we zien."

Probleem is dat dat best passende middel, of een passende combinatie van middelen, niet altijd geregistreerd is voor de tumor in kwestie. Misschien wel voor borstkanker, maar niet voor bijvoorbeeld kanker aan de tong. Dat betekent dat een arts het middel alleen 'off-label' kan gebruiken; op incidentele basis, met speciale toestemming van de zorgverzekeraar.

De nieuwe landelijke DRUP-studie (Drug Rediscovery Protocol) van het CPCT moet soelaas bieden. Het gaat om een studie voor 'uitbehandelde patiënten', mensen met kanker bij wie de beschikbare middelen niet (meer) effectief zijn. Hebben zij een DNA-fout in de tumor waarvoor bij een andere kankersoort een behandeling bestaat, dan komen ze voor dat (ongeregistreerde) middel in aanmerking. Een groot aantal farmaceuten heeft hiervoor al middelen beschikbaar gesteld. Voest hoopt er binnenkort nog meer aan toe te voegen. Alle veertig ziekenhuizen van het CPCT kunnen meedoen met DRUP. De eerste patiënten zijn al in behandeling.

Vuile moleculen

Een antikankermiddel voor kanker klinkt niet meer dan logisch. Maar drug rediscovery levert soms complete verrassingen op, zoals een antimalariapil tegen diabetes. Een groep Oostenrijkse, Deense, Franse en Zweedse onderzoekers rapporteert de vinding deze maand in het gerenommeerde tijdschrift Cell. Het middel artemisinine stimuleert cellen in de alvleesklier tot de productie van insuline. Een veelbelovende oplossing voor diabetes type I waarbij de insulineproducerende cellen verdwijnen door een auto-immuunreactie. Een verrassend effect dat niets te maken heeft met de wijze waarop artemisinine malariaparasieten dwars zit.

Maar is zo'n twee-doelenmiddel wel veilig? "In de klassieke farmacologie zoek je inderdaad naar een specifiek middel, een stof met één doel in het lichaam", zegt de Utrechtse hoogleraar farmaco-epidemiologie Bert Leufkens. "We noemden stoffen met meerdere aangrijpingspunten dan ook 'vuile moleculen'. Maar inmiddels weten we dat het zelden zo simpel is. Vrijwel alle stoffen, ook de meest succesvolle geneesmiddelen, hebben meerdere effecten in het lichaam. Daar kun je dus ook je voordeel mee doen."

Maar levert het niet per definitie bijwerkingen op?

"Dat hoeft niet", antwoordt Leufkens' collega Olaf Klungel. "Het grote voordeel van een reeds geregistreerd middel is juist dat het al uitgebreid is getest. Je weet wat het doet, je kent de bijwerkingen." Toch blijft het oppassen bij een nieuwe indicatie. De patiëntenpopulatie zal weer anders zijn. Er kan alsnog een zeldzame, gevaarlijke bijwerking opduiken. "Maar dat risico is beduidend kleiner dan bij een heel nieuw middel", stelt Klungel.

Tom Nijenhuis is vooralsnog niet ongerust dat zijn niermedicijn sneuvelt door ongewilde erecties. "De helft van de patiënten is vrouw en bovendien werkt Viagra enkel in de juiste context. En de benodigde dosis kan een heel andere zijn."

Eindstreep

Drug rediscovery mag populair zijn, de opbrengst is tot nu toe magertjes. Onderzoeker Joris Langedijk liep de lijst af van alle geneesmiddelen die in 2014 en 2015 door de Europese geneesmiddelenautoriteit EMA zijn goedgekeurd. Van de 121 middelen op die lijst waren er 26 al voor 2000 in gebruik. Elf daarvan worden nu ingezet tegen een andere ziekte. Dat zijn dus herontdekkingen. Bij de vijftien andere gaat het om gelijksoortige aandoeningen.

In de praktijk zijn er meer successen, maar vaak krijgt een herontdekking geen 'eigenaar'. Het producerende bedrijf, noch een ander bedrijf, ziet er brood in. Een patent is vaak onmogelijk omdat het om een bestaand middel gaat. En een complete ontwikkel- en registratieprocedure kost miljoenen. Artsen gebruiken het middel dan off-label. Een situatie waar geneesmiddelenautoriteiten niet blij mee zijn. Het middel is dan immers niet zoals gebruikelijk door al hun veiligheids- en kwaliteitscontroles gegaan. Dat wil zeggen: niet voor die toepassing.

Prijsverhoging

Soms lukt het wel een bedrijf te interesseren. Maar de investering zorgt vaak voor een verveelvoudiging van de prijs. Zo is het middel DMF voor de behandeling van multiple sclerose achtmaal duurder dan het origineel tegen psioriasis. Het antischimmelmiddel Ketaconazol was dertig jaar lang off-label een succes bij het syndroom van Cushing voor circa tien cent per tablet. Na registratie door het Franse Laboratoire HRA Pharma was het tien maal zo duur.

"Het terugverdienmodel is erg lastig", erkent de Utrechtse hoogleraar Leufkens, die ook voorzitter is van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Maar, kan het goedkeuringstraject dan niet eenvoudiger? Er is immers al ervaring met het middel. "We willen daarin graag meedenken, want het is in belang van de patiënt dat geschikte geneesmiddelen beschikbaar zijn. Maar we voelen niets voor een soort light-traject voor rediscovery-middelen. Dertig jaar geleden werden er andere eisen gesteld bij registratie. Het CBG is er juist om de geneesmiddelenkwaliteit te bewaken."

Vrezen onderzoekers Voest en Nijenhuis niet dat hun mooie ontdekkingen uiteindelijk sneuvelen voor de eindstreep?

"Dat is een zorg, maar mijn belangrijkste zorg is nu eerst bewijzen dat sildenafil daadwerkelijk de nieren beschermt bij mensen", zegt een nuchtere Nijenhuis.

Voest voert gesprekken met de deelnemende bedrijven en het Zorginstituut Nederland over wat te doen bij eventuele successen. "Wellicht moeten we naar een totaal andere manier van financiering toe. Deze studie is een unieke mogelijkheid om echt verder te komen dan incidenteel off-labelgebruik. En onmisbaar om uiteindelijk alle patiënten het beste middel te kunnen bieden."

Viagra tegen nierfalen

Lekkende calciumkanalen zorgen voor nierschade en uiteindelijk nierfalen. Onderzoekers van het Radboudumc ontdekten dat sildenafil (Viagra) de overactieve kanalen in proefdieren en weefselkweek kalmeert. Nierarts en onderzoeker Tom Nijenhuis hoopt een studie te kunnen starten bij mensen.

Softenon tegen bloedkanker

Eind jaren negentig werd duidelijk dat de bijna tienduizend softenon-baby's van begin jaren zestig, misvormingen hadden omdat het antibraakmiddel de aanleg van bloedvaten remt. Daarop werd het middel van de plank gehaald. In tumoren ontstaan telkens nieuwe bloedvaten voor hun snelle groei. Het is nu op de markt tegen de ziekte van Kahler, een vorm van bloedkanker.

Kankermiddel tegen ouderdomsblindheid

Het antilichaam bevacizumab (Avastin) remt de aanleg van bloedvaten en is daarom effectief tegen darm- en longkanker. Oogartsen ontdekten al snel dat het ook prima werkt bij de oogaandoening natte maculadegeneratie ('netvliesveroudering'). Het wordt al jaren off-label gebruikt; de wel-geregistreerde concurrent is driehonderd maal duurder.

Chemokuur tegen darmziekte

Tioguanine remt de celgroei van witte bloedcellen. Het is op de markt voor de behandeling van leukemie, maar wordt steeds minder gebruikt vanwege bijwerkingen. Maar het middel wordt steeds meer toegepast bij chronische darmziekte, zoals de ziekte van Crohn. In lage dosering remt het ontstekingsreacties in de darmen. Het heeft in Nederland een unieke voorwaardelijke toelating gekregen. Slikken betekent meedoen aan het onderzoek.

Malariapil tegen diabetes

Artemisinine is in tropisch Afrika het laatste redmiddel bij ernstige malaria. Het zoekt geïnfecteerde rode bloedcellen op en schakelt de parasiet uit. Maar in de alvleesklier zet het middel cellen aan tot de productie van insuline, wellicht een uitkomst voor mensen met diabetes. Het werkt bij proefdieren. Onderzoek bij mensen moet nog beginnen.

Kankermiddel tegen Alzheimer

Saracatinib bleek geen overtuigend succes als antikankermiddel. Maar het geneest wonderwel muizen van de eerste symptomen van alzheimer. Momenteel slikt de helft van een grote groep patiënten met beginnende alzheimer het middel om te kijken of het ook bij mensen werkt.

Kleurstof als pijnstiller

Methyleenblauw was het eerste niet-natuurlijke geneesmiddel in de geschiedenis. De synthetische kleurstof zou werken tegen malaria, maar was niet populair omdat je oogwit blauw kleurt. Het Universitair Pijncentrum in Maastricht gaat na of injecties helpen tegen chronische lage rugpijn vanuit een tussenwervelschijf. Chinese onderzoekers meldden dat in 2010. Bij de helft van eerste behandelde patiënten werkte het, nu loopt een grotere studie.

Meer over

Wilt u iets delen met Trouw?

Tip hier onze journalisten

Op alle verhalen van Trouw rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@trouw.nl.
© 2019 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden