Uw profiel is aangemaakt

U heeft een e-mail ontvangen met een activatielink. Vergeet niet binnen 24 uur uw profiel te activeren. Veel leesplezier!

Onderzoek naar alzheimer zit op slot

Home

Marga van Zundert

. © ANP
Wetenschap

Dementie is de enige van de tien dodelijkste aandoeningen waarvoor nog geen enkele hoop op genezing bestaat. Er is zelfs geen middel dat de ziekte vertraagt. Terwijl de langzame geestelijke aftakeling een groot schrikbeeld is voor veel ouderen en het aantal patiënten nog steeds stijgt. De roep om een alzheimerpil was nog nooit zo urgent. 

Toch lijkt die pil ver weg. Deze maand meldde het grootste farmaceutische bedrijf ter wereld, Pfizer, de eigen onderzoeksafdeling op te doeken. Na 'continue teleurstellingen' richt het bedrijf een fonds op dat nieuwe ideeën gaat ondersteunen. Pfizer is niet de enige met slecht nieuws. Ondanks vaak mooie resultaten met muizen, sneuvelden de afgelopen jaren meer dan vierhonderd mogelijke alzheimermiddelen. Een groot deel daarvan richtte zich op plaques in het brein, klonters van het eiwit bèta-amyloïde (kortweg: amyloïd), op voorlopers ervan of enzymen die betrokken zijn bij het ontstaan ervan.

Lees verder na de advertentie
De roep om een alzheimerpil was nog nooit zo urgent

Plaques zijn al ruim honderd jaar hét kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Maar nog altijd is onduidelijk waarom het ophopende amyloïd het brein verwoest. Zeker een kwart van de ouderen heeft plaques zonder geheugenproblemen. Ondanks dat succes uitblijft, vindt een groeiend deel van de wetenschappers dat er verder gezocht moet worden, aan de hand van (soms) nieuwe, alternatieve ideeën. Want die zijn er.

De grootste risicofactor? Leeftijd!

Verouderingsprofessor Jan Hoeijmakers (Erasmus MC, Rotterdam) roept het al jaren: alzheimer is gewoon een ouderdomsziekte. "Kijk naar de grootste risicofactor: dat is leeftijd. Zelfs bij erfelijke vormen duurt het veertig, vijftig jaar voordat de eerste symptomen zich openbaren."

En veroudering, stelt Hoeijmakers, is het gevolg van DNA-schade. In onze genen hopen zich in de loop der jaren allerlei beschadigingen op door zonlicht, voeding, fijnstof en andere invloeden van buiten. Maar ook spontaan laten er dagelijks al zo'n 10.000 letters van het DNA van een cel los.

Het lichaam heeft enzymen die ijverig beschadigingen repareren. Maar die laten soms een steekje vallen. En bij te veel of onherstelbare beschadigingen gaat het mis: er ontstaan permanente fouten. Zo ontstaat kanker, ook een ziekte waarop het risico toeneemt met de leeftijd. Maar dus ook een hersenaandoening zoals alzheimer, denkt Hoeijmakers. "De plaques en andere eiwitophopingen zijn een gevolg. Ze wegnemen lost het onderliggende probleem niet op."

Binnen de lijntjes

De Rotterdamse hoogleraar ziet vooral heil in preventie. "Als we het begin van dementie vijf jaar zouden kunnen uitstellen, verdwijnt de aandoening al grotendeels. Dan overlijden mensen aan andere ziekten." Hij ontdekte dat weinig eten het lichaam in een soort overlevingsstand zet. Er gaat minder energie naar groei, maar meer naar onderhoud, bescherming en afweer. De reparatie-enzymen draaien overuren en dat betaalt zich uit in extra levensjaren. "We zien dat dieetrestrictie veroudering in de hersenen vertraagt. Muizen die door een erfelijk defect snel verouderen leven door het dieet gemiddeld driemaal langer, maar schade in de hersenen is tot twintig maal kleiner."

We zien dat di­eet­re­stric­tie veroudering in de hersenen vertraagt

Hoeijmakers is ervan overtuigd dat minder én gezond eten beschermt tegen veroudering, en vooral tegen dementie. Dat stuitte op grote scepsis in het veld. Maar onlangs kreeg hij geld voor verdere studies. "We beginnen heel voorzichtig. We kijken bijvoorbeeld of kinderen die door erfelijke aanleg snel verouderen en ook dementeren, baat hebben bij minder eten." Minder betekent overigens nog altijd 70 procent van wat iemand normaal eet. Omdat dit voor veel mensen weinig aanlokkelijk klinkt, zoekt Hoeijmakers ook naar andere stoffen die eenzelfde effect hebben.

Als dementie inderdaad een ouderdomsziekte is, helpt alles wat het lichaam jong houdt: niet roken, niet zonnebaden, gezond eten, veel bewegen en je bloeddruk en suikerspiegel binnen de lijntjes houden. Dat is ook gebleken uit langlopende onderzoeken onder ouderen. Hoeijmakers' collega Arfan Ikram concludeerde bijvoorbeeld dat het aantal nieuwe gevallen van dementie al jaren afneemt door steeds betere zorg.

Elke tien jaar daalt het aantal nieuwe gevallen met maar liefst 20 procent. Een commissie van experts concludeerde deze zomer in vakblad The Lancet dat een derde van alle gevallen van dementie zo voorkomen kan worden.

Chronische ontstekingsreactie

Niet de plaques zelf zijn het grootste probleem bij alzheimer, maar de chronische ontstekingsreactie die ze uitlokken, is een andere visie in het alzheimeronderzoek. Dat zou verklaren waarom niet iedereen met plaques dement is of wordt: je kunt ook plaques hebben zonder ontsteking. Het verklaart ook dat mensen met reuma minder kans hebben op dementie. Zij slikken ontstekingsremmers, die mogelijk beschermend werken.

Niet de plaques zelf zijn het grootste probleem bij alzheimer, maar de chronische ont­ste­kings­re­ac­tie die ze uitlokken

"Het is een hypothese", benadrukt hoogleraar Gliabiologie Elly Hol van het Hersencentrum van UMC Utrecht. Met een centrale rol voor de gliacellen, de cellen in het brein die de zenuwcellen voeden en ondersteunen. De plaques zijn in deze theorie nog steeds de grote aanstichter. Of beter gezegd: de amyloïd oligomeren. Het lijkt erop dat deze kleine brokjes amyloïd, een voorstadium van de plaques, de afweerreactie uitlokken. Hol: "Mogelijk omdat ze in vorm lijken op eiwitten die op de buitenkant van bacteriën zitten."

De microglia, de immuuncellen in het brein, starten de afweerreactie. Ze produceren allerlei ontstekingsfactoren en proberen het amyloïd op te ruimen. Maar ook een ander type gliacel, de astrocyt, raakt betrokken. "Normaal gesproken ondersteunen deze cellen de communicatie tussen verschillende zenuwcellen. Ze zitten in de synapsen, de contactpunten tussen zenuwcellen", vertelt Hol. Het idee is dat de astrocyten zo druk zijn met de ontstekingsreactie dat ze niet meer toe komen aan hun eigenlijke werk. Het gevolg is dat zenuwcellen niet goed meer communiceren. Het zou de nog altijd onopgehelderde link tussen plaques en geheugenproblemen zijn.

Er is nog heel veel onduidelijk over de rol en de afweerreactie van de gliacellen, zegt Hol. "Zenuwcellen kunnen we bestuderen omdat ze stroompulsen geven. Maar er zijn pas sinds kort technieken om ook de ondersteunende cellen te onderzoeken."

Van muis naar mens

Bovendien hebben mensen veel complexere en grotere gliacellen dan muizen. Onze intelligentie schuilt er wellicht voor een belangrijk deel in. Labmuizen die menselijke astrocyten kregen, bleken plots een stuk slimmer.

Hol: "De vertaalslag van muis naar mens in het onderzoek is dus belangrijk. Wij werken veel met een soort minihersenen. We laten menselijke zenuwcellen en gliacellen in het laboratorium uitgroeien tot een organoïd, een soort miniorgaan. De cellen zijn afkomstig van mensen die hun lichaam na hun dood beschikbaar stellen voor onderzoek."

Blijkt alzheimer inderdaad een ont­ste­kings­re­ac­tie, dan is de weg naar specifieke geneesmiddelen nog lang

Blijkt alzheimer inderdaad een ontstekingsreactie, dan is de weg naar specifieke geneesmiddelen nog lang. Er zijn al wel ontstekingsremmers getest bij patiënten. Die hielpen tot nu toe niet, misschien omdat het kwaad al was geschied. Farmaceutische bedrijven zijn geïnteresseerd, ze speuren naar middelen die de ontstekingsreactie van gliacellen onderdrukken. Mogelijk kunnen die de ziekte vertragen.

Alzheimer een infectieziekte?

Twee jaar geleden deden 31 getergde wetenschappers een oproep aan collega's, bedrijven en overheden in hét vakblad op dit gebied, het Journal of Alzheimer's Disease: 'Negeer niet langer de aanwijzingen dat alzheimer veroorzaakt kan worden door een infectie, maar onderzoek het!'

De medische wereld, vinden de onderzoekers, negeert al jaren een belangrijke vondst. In de plaques van patiënten die zijn overleden aan verschillende vormen van dementie, zijn virussen, bacteriën en ook schimmels ontdekt. Het herpesvirus, bekend van de koortslip, is vaak aanwezig, maar ook bacteriën als chlamydia en Borrelia. De laatste is de beruchte veroorzaker van de ziekte van Lyme.

Een infectie als oorzaak van alzheimer zou verklaren waarom een van de eerste symptomen een verminderd reukvermogen is. De reukzenuw boven in de neus is namelijk de meest directe route richting hersenen voor micro-organismen.

Vaccin tegen dementie?

De ziekteverwekkers zouden decennialang sluimerend aanwezig kunnen zijn in de hersenen, onderdrukt door het immuunsysteem. Maar met het stijgen der leeftijd vermindert de afweer. De beestjes ontwaken, waarna de hersenen een eigen antibioticum in de strijd gooien: amyloïd. Sinds 2010 is duidelijk dat dat eiwit de groei van micro-organismen in het brein remt. De plaques zijn in deze theorie geen oorzaak, maar gevolg.

Deze 'pathogeentheorie' is omstreden. Critici wijzen er fijntjes op dat ook in de hersenen van niet-demente ouderen virussen en bacteriën zijn aangetroffen. En wat vertelt een infectie in de hersenen van iemand die is overleden? Daar gaat uiteindelijk van alles mis.

Maar Harvardonderzoeker Rudolph Tanzi heeft de handschoen opgepakt. Hij bepaalt in zo veel mogelijk hersenen van overledenen welke micro-organismen aanwezig zijn en hoeveel: het Brain Microbiome Project. Het moet uitwijzen of dementiepatiënten inderdaad meer, of meer van bepaalde, ziekteverwekkers in hun hersenen dragen. Want stel dat er waarheid in schuilt, dan zou dementie de wereld uit kunnen zijn met een of meer vaccins.

Neurobiologe Ruth Itzhaki (Oxford University) is een van de initiatiefnemers van de oproep. Zij wil al jaren een studie met virusremmers doen bij mensen met beginnende dementie. "Na 413 mislukte middelen tegen bèta-amyloïde lijkt het me tijd om antimicrobiële therapie eens een kans te geven." Itzhaki heeft de afgelopen vijftien jaar verscheidene onderzoeksvoorstellen ingediend, maar tot nu toe is er nog geen toegekend.

Ooit wordt het medicijn gevonden

Dat het alzheimeronderzoek tot nu toe nog geen enkele werkzame pil heeft opgeleverd, betekent nog niet dat er in de verkeerde hoek wordt gezocht, vindt neuroloog Philip Scheltens, directeur van het VUmc Alzheimercentrum. Een geneesmiddel ontwikkelen en de werking aantonen, kost gewoonweg veel tijd en geld. Zeker bij een hersenziekte die zich langzaam openbaart.

Een geneesmiddel ontwikkelen en de werking aantonen, kost gewoonweg veel tijd en geld

"De Amerikaanse president Richard Nixon startte de 'war on cancer' in 1971. De strijd tegen alzheimer begon pas in 1994 toen Ronald Reagan bekendmaakte dat hij leed aan de ziekte. Bovendien kunnen we pas sinds 2004 de ontwikkeling van de ziekte goed detecteren en volgen met hersenscans."

Binnen vijf jaar

Scheltens ziet, zoals veel alzheimeronderzoekers, amyloïdvorming en alle reacties van de hersenen daarop als centrale boosdoener. Bij relatief jonge mensen met erfelijke aanleg kom je alzheimer in de meest pure vorm tegen, denkt hij. Die vorm biedt aanknopingspunten voor geneesmiddelenontwikkeling. Ouderen met dementie hebben vaak een complexe combinatie van hersenaandoeningen.

Scheltens stelt dat er wel degelijk successen te melden zijn met middelen tegen plaques. Zo is er het antilichaam aducanumab, ontwikkeld door de firma Biogen. Dat verminderde in een eerste studie bij beginnende patiënten zichtbaar de plaques en remde ook de achteruitgang in geestelijk vermogen. Een onderzoek dat de grootte van het effect moet tonen, loopt nu. Ook blijkt een vaccin van kleine stukjes amyloïd veilig. Eerder was al aangetoond dat een amyloïd-vaccin kan leiden tot plaqueloze hersenen, maar dat vaccin leidde soms tot een gevaarlijke hersenontsteking.

Scheltens denkt dat we binnen vijf jaar echt het eerste werkzame alz­hei­mer­mid­del kunnen noteren, en dat zal zich richten tegen plaques

Wellicht was er meer resultaat geboekt als er meer onderzoek was gedaan bij beginnende patiënten of mensen met een hoog risico op alzheimer, denkt Scheltens. "Als de schade eenmaal is aangericht, ben je te laat, leren de resultaten vooral."

Hij denkt dat we binnen vijf jaar echt het eerste werkzame alzheimermiddel kunnen noteren, en dat zal zich richten tegen plaques. Al zal dat wellicht maar een begin zijn, en ligt de oplossing in een combinatie van middelen waarmee bijvoorbeeld ook de ontstekingsreactie wordt onderdrukt.

Meer wetenschapsverhalen vindt u in ons dossier Wetenschap.

Gevoelens worden niet dement. Als partner van iemand met Alzheimer is het wel wennen aan het niveau van communiceren, schrijft Trouw-lezer Dirk Oostelaar.

Deel dit artikel

De roep om een alzheimerpil was nog nooit zo urgent

We zien dat di­eet­re­stric­tie veroudering in de hersenen vertraagt

Niet de plaques zelf zijn het grootste probleem bij alzheimer, maar de chronische ont­ste­kings­re­ac­tie die ze uitlokken

Blijkt alzheimer inderdaad een ont­ste­kings­re­ac­tie, dan is de weg naar specifieke geneesmiddelen nog lang

Een geneesmiddel ontwikkelen en de werking aantonen, kost gewoonweg veel tijd en geld

Scheltens denkt dat we binnen vijf jaar echt het eerste werkzame alz­hei­mer­mid­del kunnen noteren, en dat zal zich richten tegen plaques