AIDS

Een nieuw wapen tegen aids? Nou, een nieuwe richting om zo'n wapen in te zoeken. Maar toch: de eerste proeven op mensen gaan beginnen. In Groningen.

Nu eens is prof. Dirk Meijer van het Groningse universitaire centrum voor farmacie voorzichtig, dan weer enthousiast: “Het kan ineens zijn afgelopen. Eén nadelig effect en het idee is onbruikbaar geworden. Slechts één op de tienduizend stoffen haalt de eindstreep.” En: “Het gaat allemaal van een leien dakje; de resultaten zien er veelbelovend uit. In mijn hele carrière heb ik nog nooit zo'n goed gevoel bij een onderzoek gehad als nu.”

Alle inspanningen ten spijt is er nog steeds maar één categorie geregistreerde medicijnen tegen aids. Deze middelen, waarvan AZT (azidothymidine) het meest bekend is, blokkeren een van de tussenstappen in het reproduktieproces van het aidsvirus. Om zich te nestelen in een van zijn gastheercellen, T-cellen die het immuunsysteem activeren of macrofagen die de vuilophaaldienst in het lichaam verzorgen, moet het zijn erfelijke code, vastgelegd in RNA, omvormen tot DNA. AZT belemmert die omvorming.

En eigenlijk doet het middel dat heel effectief. Dat wil zeggen, in een reageerbuis. In het menselijk lichaam werkt het anders. Het duurt een tijdje voordat het AZT ter plekke is, het richt onderweg allerlei schade aan terwijl de lever er bovendien de geneeskundige werking af haalt. Het gevolg is dat de aidspatiënt het AZT vaak en in hoge doses moet innemen.

Dit gegeven vormde het aanknopingspunt waarmee de werkgroep van Meijer zes jaar geleden in het aidsonderzoek stapte. Drug targeting, het gericht sturen van medicijnen naar specifieke cellen in het lichaam, is namelijk een specialiteit van de onderzoeksschool GUIDE, waar de onderzoekers deel van uitmaken.

De werkgroep maakte gebruik van albumines, transporteiwitten die in grote hoeveelheden in het menselijk lichaam voorkomen. De truc bestond eruit het AZT aan het albumine te 'hangen' en ook nog wat andere molecuulgroepen die door de gastheercellen zouden worden herkend. “We hadden daar al ervaring mee”, zegt Meijer. “De albumines waren succesvol ingezet bij het onderzoek aan hepatitis-B. Door aan het albumine lactose-groepen te koppelen, slaagden we erin 95 procent van ons medicijn naar de lever te dirigeren.”

Door weer andere suikergroepen aan de albumines te hangen, wisten de farmacologen het AZT met succes naar de T-cellen en de macrofagen te sturen. Dat werkte uitstekend: in de reageerbuis was de infectie na vijf dagen geheel geblokkeerd.

Maar voor de harde werkelijkheid van aids is dat nog te weinig. Het virus weet in de praktijk voortdurend aan dergelijke aanslagen te ontsnappen. Meijer: “Het is eigenlijk een slordig virus. Bij de reproduktie maakt het allerlei foutjes, waardoor varianten ontstaan. Veel kandidaat-aidsmedicijnen hebben het daarom niet gehaald; ze doodden weliswaar bijna alle virussen, maar lieten er een paar over die resistent waren. Die nieuwe variant van het virus vermenigvuldigde zichzelf vervolgens in een razendsnel tempo.”

De Groningse vinding was wellicht hetzelfde lot beschoren geweest als de onderzoekers niet een toevallige ontdekking hadden gedaan. Meijer: “Het REGA-instituut in Leuven had voor ons diverse transportsystemen voor het AZT getest. Albumines met allerlei verschillende suikergroepen. Tijdens de controle-tests bleek dat één albumine ook een aidsremmend effect had zonder dat er AZT aan hing. Iemand van ons merkte op dat er veel mannose-groepen aan dat albumine hingen. Dus herhaalden we de test, maar nu met extra veel mannose. Het werkte.”

De verklaring liet even op zich wachten. Totdat de onderzoekers begrepen dat de mannose-groepen niet zelf de oorzaak van het aidsremmend effect waren, maar het feit dat de koppeling met deze suikers de albumines een negatieve elektrische lading gaf.

Meijer: “Het virus hecht zich met een soort van zuignapjes vast aan de T-cellen. Die zuignapjes hebben een positief geladen stuk dat een sterke binding heeft met de negatieve lading van de albumines. We hebben toen het albumine nog negatiever gemaakt, waardoor het nog vaster aan die zuignapjes van het virus hecht en voorkomt dat het virus een fusie met de T-cellen aangaat. Het middel bleek honderd maal krachtiger dan bijvoorbeeld AZT zelf.”

De extra kracht was te danken aan het feit dat het middel de levenscyclus van het aidsvirus op twee verschillende plaatsen aanviel: het negatief geladen albumine verhinderde de aanhechting van het virus aan de T-cellen, terwijl het meegetransporteerde AZT de vorming van viraal DNA blokkeerde. “Bovendien hebben we het idee dat het middel een derde effect heeft”, aldus Meijer, “namelijk dat het aan de receptoren van de T-cellen hecht en ook op die manier de koppeling van het virus belemmert.”

Tenslotte pakken de albumines ook de vrije virale eiwitten aan, losgeraakte zuignapjes van het virus. Deze zuignapjes tasten het lymfatisch stelsel aan, een proces dat vaak mede de fatale afloop van de ziekte bij aidspatiënten bepaalt. Meijer: “Toen we al deze eigenschappen op een rijtje zagen, kregen we echt het idee dat we iets bijzonders in handen hadden.”

De farmacologen hebben inmiddels, samen met de klinisch immunologen van GUIDE, de volgende stap gezet. Als negatief geladen albumines zo'n sterk effect hadden, vroegen ze zich af, dan loonde het wellicht de moeite om na te gaan of het lichaam zelf ook van die negatieve eiwitten produceerde. Ze testten alle potentiële kandidaten. En vonden een eiwit dat een sterk remmend effect op het aidsvirus had: lactoferrine.

Een opmerkelijk resultaat, aldus Meijer, zeker nadat was geconstateerd dat bij aidspatiënten de lactoferrine-spiegel was verlaagd. “Uit dat oogpunt is een therapeutisch effect van lactoferrine niet uitgesloten. Bovendien blijkt het lactoferrine ook werkzaam tegen het cytomegalovirus dat bij aidspatiënten voor grote problemen zorgt.”

De vondst is echter vooral opmerkelijk omdat lactoferrine een melkprodukt is. Het eiwit hoeft dus niet uit kostbaar donorbloed gewonnen te worden. De farmacologen hebben onlangs een miljoenencontract met Nutricia afgesloten voor vervolgonderzoek.

Meijer benadrukt nogmaals dat er nog een lange weg te gaan is. Zijn groep heeft nu een aanvraag lopen om de negatief geladen albumines bij mensen te mogen uittesten. De klinische testfase moet dus nog beginnen. En zijn aanpak is slechts een van de vijftig benaderingsmogelijkheden voor het ontwerpen van een geneesmiddel tegen aids.

“En dan is het niet eens een echt geneesmiddel. Het roeit de aidsvirussen niet uit, het blokkeert slechts de vermenigvuldiging ervan. We hopen dat de blokkade effectief genoeg blijkt om het virus er een mensenleven lang onder te houden. Of dat die remming voldoende is om het eigen immuunsysteem te helpen de zaak op te ruimen.”