ALZHEIMER

“Sommige mensen noemen het serendipiteit, een mooie vondst waar je eigenlijk niet naar op zoek was. Maar wij vinden dat wij gewoon ons werk hebben gedaan.” Fred van Leeuwen hult zich in bescheidenheid, maar in zijn woordenstroom klinkt het enthousiasme door. En met recht. Zijn publicatie in het vakblad Sciencezou weleens een mijlpaal in zijn vak kunnen worden. Als het niet is omdat Van Leeuwen de oorzaak van de ziekte van Alzheimer heeft opgehelderd, dan toch op zijn minst omdat hij een hoop collega's aan het werk heeft gezet.

De ziekte van Alzheimer, de meest voorkomende vorm van dementie, is hét onderzoeksterrein van de medische wetenschap. Dat is niet verwonderlijk. Wereldwijd wordt er jaarlijks zo'n 600 miljard dollar besteed aan de zorg voor 20 miljoen Alzheimerpatiënten. In Nederland lijden naar schatting 130 000 mensen aan de ziekte. Het zijn aantallen die vanwege de vergrijzing de komende decennia explosief zullen stijgen.

De oorzaak van Alzheimer is nog steeds een groot raadsel, maar de laatste jaren zoeken wetenschappers het vooral in erfelijke factoren. Met een mager resultaat: er zijn tot nu toe slechts vier foutjes in het erfelijk materiaal gevonden die iets met de ziekte te maken zouden kunnen hebben, en zeker 60 procent van de patiënten heeft een niet-erfelijke vorm van Alzheimer.

In Science van afgelopen vrijdag komen hersenonderzoekers uit Amsterdam, Nijmegen, Utrecht en Rotterdam met een niet-erfelijk mechanisme op de proppen. Ze onderzochten de hersenen van 21 overleden Alzheimer-patiënten. Hun DNA was nog geheel intact, maar de eiwitten die op basis van de 'erfelijke code' van het DNA waren aangemaakt, functioneerden niet.

De onderzoekers ontdekten dat het zogeheten boodschapper-RNA (mRNA), het molecuul dat de genetische code van het DNA kopieert en vervolgens gebruikt om eiwitten te maken, foutjes bevatte. Die foutjes waren er blijkbaar bij het kopiëren ingeslopen.

De oorsprong van de Nederlandse vondst ligt ergens in de jaren zestig. Toen werd ontdekt dat een bepaalde rattenstam, de Brattleboro-rat, een erfelijke afwijking vertoonde waardoor de dieren het hormoon vaso-pressine niet meer aanmaakten. In de jaren tachtig bleek, vreemd genoeg, dat de ratten op hogere leeftijd weer wel wat vasopressine konden maken.

Het afgelopen jaar leidde onderzoek van het Nederlands instituut voor hersenonderzoek, waar Van Leeuwen werkt, tot de oplossing van dit raadsel. De oudere ratten maakten foutjes bij de productie van het mRNA. Die foutjes hieven de afwijkingen in het DNA op.

Misschien gebeurt het omgekeerde ook wel, vroegen Van Leeuwen en Peter Burbach van het Utrechtse Rudolf Magnus instituut zich af: foutjes in het mRNA die de informatie van intact DNA verkeerd overbrengen. Ze bekeken de lange ketens van bouwstenen - de zogeheten basen - van DNA en mRNA en ontdekten dat het mis ging bij een repeterend deel.

In het DNA stond G-A-G-A-G, maar de boodschapper had er G-A-G van gemaakt; G en A zijn twee van de vier basen waaruit het DNA is opgebouwd. “Vermoedelijk verslikt het afleesmechanisme zich in deze reeks”, zegt Van Leeuwen. Het gevolg is dat de genetische code van het DNA verkeerd wordt afgelezen: een klein leesfoutje met grote gevolgen voor de aanmaak van eiwitten.

“Vervolgens maakten we de reuzensprong door te kijken of dit GAGAG-motief ook bij Alzheimer voorkomt”, zegt Van Leeuwen. “De afleesfout lijkt een ouderdomskwaal en we onderzoeken hier per slot van rekening hersenen”, voegt hij er aan toe voor wie hem niet meteen in zijn reuzensprong kan volgen.

Het bleek een goede gedachte. Ook het RNA-deel voor de aanmaak van Alzheimer-eiwitten bevatte zo'n repeterend GAGAG-stuk. De onderzoekers bestudeerden de hersenen van 21 overleden Alzheimer-patiënten. Het klopte perfect: in alle onderzochte hersendelen troffen ze niet-functionerende eiwitten aan, afwijkingen die het gevolg waren van het GAGAG-motief. Bovendien bevonden de afwijkende eiwitten zich precies in de voor Alzheimer karakteristieke plaques en kluwens. Het patroon deed zich ook voor in de hersenen van bejaarde, niet-demente overledenen, maar juist niet in de jongere controlegroep.

“Dat was een enorme hit”, vat Van Leeuwen samen. “Dat vind je niet vaak: data die voor 100 procent overeenstemmen met de theorie. Het duidt erop dat het een belangrijk proces is.”

Dat neemt niet weg dat er nog veel vragen overblijven. De twee eiwitten zelf zijn al interessant. Van het ene is de functie weliswaar onduidelijk, maar vermoedelijk wordt door de mRNA-fout de plaquevorming bevorderd. Het andere ruimt normaal het afval op: het verlies van die functie past goed in het beeld van Alzheimer, een ziekte die zich langzaam maar zeker ontwikkelt.

Maar is de mRNA-fout de oorzaak, of is het slechts één van de vele factoren? Of alleen maar een gevolg van Alzheimer? Of, nog erger, hebben de onderzoekers slechts de gevolgen van hun eigen geëxperimenteer gezien? Het laatste heeft Van Leeuwen uitgebreid gecontroleerd en het lijkt hem niet aannemelijk. Maar er zijn andere twijfels.

Twijfels die ook Van Leeuwen niet kan wegnemen. Nader onderzoek moet hierover, zoals dat heet, duidelijkheid verschaffen. Ook voor patiënten biedt het onderzoek nauwelijks perspectief op therapie. Het lijkt vooral duidelijk te maken dat Alzheimer onafwendbaar is, hooguit komt er binenkort een test waarmee artsen de ziekte eerder kunnen zien aankomen.

De onderzoeker zelf is inmiddels al een stap verder. De ontdekking dat een fout in het mRNA fatale gevolgen kan hebben, opent ongedachte wegen voor nieuw onderzoek. Van Leeuwen heeft zijn vizier al op een andere ouderdomskwaal gericht: misschien kan hij de boodschapper ook wel de schuld van kanker geven.