PRION-ZIEKTEN

Kuru werd in de jaren vijftig beschreven als een geheimzinnige ziekte onder Papoea's. De ziekte van Creutzfeldt-Jakob was al langer bekend. Na het opduiken van de gekke-koeienziekte in Groot-Brittannië steeg het belang van deze zeldzame aandoeningen èn het aantal onderzoekers ernaar. Bij het DLO-Instituut voor dierhouderij en diergezondheid in Lelystad werkt een kwartet wetenschappers vooral aan de variant van de zogeheten prion-ziekten bij schapen: scrapie.

Een half jaar geleden haalde een Amerikaanse fabrikant van factor VIII, een medicijn voor hemofiliepatiënten, een partij flesjes terug. Er was ontdekt dat één van de donoren die bloed hadden gegeven voor de produktie, aan de ziekte van Creutzfeldt-Jakob was overleden. De fabrikant wilde geen risico nemen. Evenmin als het gealarmeerde CLB, dat zelf ook factor VIII maakt. En zich, zeker sinds de paniek rond de gekke-koeienziekte, bovendien afvraagt of ook 'gewoon' bloed nog wel veilig is.

De medewerkers van het CLB zochten contact met 'Lelystad' omdat daar mensen zitten die daadwerkelijk onderzoek doen naar de verwekker van Creutzfeldt-Jakob en bovine spongiforme encefalopathie: BSE. Of eigenlijk vooral naar scrapie, de variant van de ziekte bij schapen. Daar in de polder, bij het onderzoeksinstituut van het ministerie van landbouw, zitten de wetenschappers die dit infectieus agens, zoals zij bij voorkeur zeggen, daadwerkelijk 'in handen' nemen. Die de technieken beheersen waarmee je ook bloed van donoren zou kunnen bestuderen.

Met zijn vieren zijn ze. Temidden van 635 collega's. Bram Schreuder is epidemioloog en de leider van het viertal. Twee weken geleden haalde hij de voorpagina's met kritiek op zijn hoogste baas, minister van landbouw Van Aartsen. Volgens Schreuder is er geen enkele wetenschappelijke grond om de 64 000 Britse kistkalveren in Nederland af te maken. Het gaat om nuchtere dieren: ze hebben nog geen krachtvoer gehad. De enige besmettingsroute die dan overblijft, is maternale transmissie: de overdracht van koe op kalf. Naar bewijzen voor die mogelijkheid is gezocht, maar zelfs een aanwijzing is nooit gevonden.

Natuurlijk, helemáál uitsluiten kan je het niet en de bewindsman heeft ook nog handelspolitieke argumenten. Maar als je zo begint, kun je alles wel verbieden: Schreuder blijft bij zijn uitspraak.

Ze begonnen in 1990, vier jaar nadat in Groot-Brittannië het eerste geval van BSE werd geconstateerd. Twee jaar nadat in Groot-Brittannië het gebruik van kadavers en slachtafval van runderen en schapen bij de bereiding van krachtvoer voor deze dieren werd verboden.

Komt BSE ook in Nederland voor, wilden de onderzoekers weten. Nee, maar scrapie wel en ook hier werden tot 1989 kadavers en slachtafval van schapen (en runderen) tot krachtvoer voor herkauwers verwerkt. Hoe veilig was dat proces, waar het in Groot-Brittannië zo vreselijk fout ging? En hoe veilig is het nu: de dieren gaan nog steeds in krachtvoer voor kippen en varkens. Hoe vaak komt scrapie in Nederland eigenlijk voor?

Dat laatste is inmiddels bekend, zegt Schreuder. Schapenhouders uit een representatieve streekproef werden schriftelijk geënquêteerd dan wel persoonlijk ondervraagd: zes procent van hen ziet wel eens een dier met de ziekte. Elk jaar krijgt één op de duizend schapen in Nederland scrapie: in totaal zo'n 1 700 stuks.

In Groot-Brittannië begon de ellende begin jaren tachtig, toen de bereiding van het krachtvoer werd gewijzigd. In Nederland gebeurde dat niet. De destructiebedrijven hier hadden - en hebben nog steeds - een eigen, in de wet vastgelegde aanpak. Theoretisch mag je verwachten dat die in orde is. Maar een onderzoek, samen met het Rijksinstituut voor volksgezondheid en milieuhygiëne in Bilthoven, loopt: in het laboratorium wordt materiaal van de Nederlandse bedrijven vermengd met hersenen van BSE-runderen uit Groot-Brittannië en Nederlandse scrapie-schapen en volgens de Nederlandse aanpak verwerkt. De resultaten laten nog op zich wachten.

Hoe gevoelig zijn de Nederlandse schapen eigenlijk voor scrapie, was een andere vraag. Ook hier speelt een direct maatschappelijk belang, vertelt Mari Smits, de moleculaire bioloog van de groep. Als het zo is dat bepaalde schapenrassen, of stammen binnen een ras, bevattelijker zijn voor de ziekte dan andere, kun je je fok daarop afstemmen. En dat blijkt inderdaad zo te zijn.

In 1980 poneerde de Amerikaan Stanley Prusiner de stelling dat een toen nog onbekend eiwit de oorzaak zou zijn van uiteenlopende aandoeningen als scrapie bij schapen en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob bij de mens. Hij noemde het prion, een afkorting van proteinaceous infectious particle.

Dat was gewaagd. De ziekten waren besmettelijk, anders gezegd: er kwam infectie aan te pas. Van de traditionele veroorzakers van infectieziekten als virussen en bacteriën is bekend dat zij de gastheer binnendringen en zich daar vermenigvuldigen. Ten koste van die gastheer: het is de vermenigvuldiging die hem ziek maakt.

Vermenigvuldiging, voortplanting eigenlijk, gaat volgens recept: de aanwijzingen voor het proces liggen vast in het erfelijk materiaal van de ziekteverwekkers: in hun DNA. Eén van de dogma's van de biologie is dat zulk materiaal onontbeerlijk is voor vermenigvuldiging. Klopt doorgaans, stelde Prusiner, maar niet in dit geval: dit eiwit - kortweg aangeduid als 'prion' - kan het alleen af, het heeft geen DNA nodig.

Omdat het twee verschijningsvormen heeft, verfijnde de Amerikaan later zijn hypothese: een 'gezonde' en een ziekmakende variant. Elk schaap, om even bij deze diersoort te blijven, heeft de gezonde variant. Hij komt voor in alle cellen. Pas als de ziekmakende variant het lichaam van het dier binnendringt wordt het, na verloop van een aantal jaren, ziek.

De idee is dat de ziekmakende variant, met precies dezelfde chemische formule als de gezonde, een andere ruimtelijke structuur heeft. Als een enkel molecuul van het ziekmakende eiwit een gezond exemplaar tegenkomt, dwingt het dat om 'om te klappen'. Er zijn nu twee slechte moleculen die in een volgende stap andere goede 'omzetten': een kettingreactie komt op gang.

Hoe dit proces op moleculair niveau verloopt, wordt nog niet begrepen. Net als de volgende stap: hoe de slechte eiwitten mens en dier ziek maken. Daarover bestaat overigens wel een voor de hand liggende theorie. De slechte variant van het eiwit blijkt, anders dan de goede, moeilijk afbreekbaar. Slechte eiwitten hopen zich op in bepaalde celblaasjes, lysosomen, die al te vol raken, openbarsten en de cel vernietigen. Vooral de hersenen worden door dit celverlies aangetast, met als resultaat de motorische en geestelijke stoornissen die de aandoeningen kenmerken.

In 1984 werd het gen dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van het eiwit, en daarna al snel het eiwit zelf, gevonden: bij de hamster en de muis en, later, bij alle zoogdieren die erop werd onderzocht, inclusief de mens. Dit PrP-gen (van: prion-proteïne, prion-eiwit) verschilt van soort tot soort, maar niet zo veel. En dus verschillen ook de aangemaakte eiwitten maar weinig. Dit verklaart waarom deze eiwitten, althans de slechte varianten ervan, de soort-barrière in een aantal gevallen kunnen nemen; waarom het schapeneiwit bijvoorbeeld ook runderen ziek maakt.

De prion-hypothese van Prusiner wordt nog altijd niet algemeen geaccepteerd (zie kader) maar wel veelvuldig gebruikt, als een handige werkhypothese. Bij de mens zijn inmiddels vier verschillende zogeheten prion-ziekten bekend. Twee daarvan, de ziekte van Gerstmann-Strüussler-Scheinker en een aandoening die bekend staat onder de naam fatale familiaire slapeloosheid, zijn erfelijk. Omdat, gaat de theorie, de lijders aan deze vormen een defect in hun PrP-gen hebben dat zij aan hun nageslacht doorgeven. Het defecte gen maakt dat het eiwit zich bij de aanmaak in de slechte vorm opvouwt.

Ook de ziekte van Creutzfeldt-Jakob kan erfelijk zijn. Maar deze aandoening treedt soms spontaan op. Doordat ergens in één van de cellen het PrP-gen defect raakt en vanaf dat moment de slechte variant produceert. Een derde mogelijkheid is die van de infectie, bijvoorbeeld doordat iemand de slechte variant van het sterk op dat van de mens gelijkende eiwit van het rund binnenkrijgt - al moet deze specifieke mogelijkheid nog steeds worden bewezen.

Luguber is de vierde prion-ziekte bij de mens, die eind jaren vijftig voor het eerst werd beschreven. Papoea's op Nieuw-Guinea die hersenen van ritueel opgegraven verwanten opaten, kregen kuru (spreek uit: koeroe). Niet omdat ze de hersenen consumeerden trouwens: vooral vrouwen die de 'maaltijd' bereidden leden eraan. Wellicht zocht het eiwit via wondjes aan hun handen zijn weg.

Bij het schaap ligt de zaak anders, zegt Smits. Erfelijkheid van scrapie is bijvoorbeeld nooit aangetoond, maar wel iets dat daar sterk op lijkt: sommige dieren zijn, als gezegd, gevoeliger dan andere. Ook dat is bekend bij de mens. In Frankrijk kregen zo'n duizend mensen een groeihormoon dat was bereid uit hypofyses, hersenklieren, van overledenen. Onder de donoren waren Creutzfeldt-Jakob-patiënten. Tweeënveertig werden inmiddels ziek: allemaal hebben ze een defect in hun PrP-gen dat het eiwit, waarschijnlijk, gevoeliger maakt voor omklappen door contact met de slechte variant. De meeste van de 960 anderen konden weleens geluk hebben: zij hebben dat defect niet.

Smits deed onderzoek bij een veel in Nederland gefokt schaap: de Texelaar. Hij vergeleek het PrP-gen van 34 dieren met scrapie met dat van 91 gezonde exemplaren. Inmiddels vond hij bij deze dieren drie verschillende 'defecten'. Het gen kan er ter plekke iets anders uitzien en geeft dat door aan het eiwit.

Verschilt het PrP-gen op één van de drie plaatsen van dat van een gezond dier, dan zal het schaap scrapie krijgen. Snel als het homozygoot is voor deze afwijking - dat wil zeggen dat elk van beide genen (er zijn er in elke cel altijd twee) dit defect heeft. Wat langzamer als het heterozygoot is: slechts één van de beide genen is beschadigd, de andere niet. Smits bewandelt inmiddels ook de omgekeerde weg: hij fokt schapen die homo- dan wel heterozygoot waren voor de afwijking. De dieren uit de eerste groep zullen naar verwachting rond hun dertigste maand ziek worden; de eerste dieren uit de tweede groep pas vijf maanden later.

Verschilt het PrP-gen op één van de twee andere, door de onderzoeker gevonden plaatsen - in beide genen - dan krijgt het dier de ziekte zeker niet; het lijkt dan wel resistent. In de praktijk zijn er ook nog eens allerlei tussenvormen denkbaar. De voorlopige conclusie is dat verschillen in hun genetische eigenschappen de schapen meer of minder vatbaar maken voor de ziekte, vat Smits zijn resultaten samen.

Een probleem voor onderzoekers van prion-ziekten en (dieren-)artsen is de diagnose. De motorische en geestelijk stoornissen geven een aanwijzing, maar zekerheid komt er pas na de dood, als de hersenen worden bekeken. Waar hersencellen kapot gaan, ontstaan gaten die onder de microscoop zijn te zien. Lastig daarbij is dat zulke holtes ook andere oorzaken kunnen hebben.

Patholoog Lucien van Keulen en eiwit-chemicus Jan Langeveld werken daarom aan de verbetering van een andere methode om zekerheid te verkrijgen. De idee achter deze aanpak is simpel: de foute variant van het eiwit wordt niet afgebroken maar hoopt zich op, de aanwezigheid daarvan kun je aantonen. Met behulp van antistoffen die zich voorzien van een 'vlaggetje' (een kleurstof) aan deze eiwitten hechten.

Antistof-kleuring is een veel gebruikte techniek, ook bij de diagnose van prion-ziekten. De tot dusverre beschikbare tests maakten echter geen onderscheid tussen het goede en het foute eiwit. Het maakte de tests nogal ongevoelig. Alleen de foute variant hoopt zich op, dus pas als je veel 'ziet', weet je zeker: bingo.

Van Keulen en Langeveld ontwikkelden een kleuring die alleen op de foute eiwitvorm reageert. Ook kleinere hoeveelheden van de foute variant worden zo zichtbaar. Vooralsnog werkt de test alleen bij schapen, maar aan de uitbreiding naar runderen wordt gewerkt. En aan een uitbreiding waardoor je de test pre-klinisch, vóór het optreden van de eerste ziekteverschijnselen, zou kunnen gebruiken.

Ook antistof-kleuring doe je aan hersenmateriaal. Je maakt coupes, uiterst dunne, vijf duizendste van een millimeter dikke plakjes die je onder de microsoop bekijkt. Het foute eiwit is bij schapen en runderen echter ook waargenomen in de lymfeklieren. Materiaal van die klieren kun je bij het leven vrij eenvoudig weghalen, maar Van Keulen is vooralsnog pessimistisch: het gaat hier om kleine hoeveelheden. Bovendien moet zo'n ingreep onder algehele verdoving, dus routinematig screenen van alle dieren lijkt nog ver weg.

Samen met Smits reisde Van Keulen donderdag naar het CLB in Amsterdam. Verder dan filosoferen over de vraag wat ze precies zouden kunnen onderzoeken en hoe je dat zou moeten doen, is het gezelschap die dag nog niet gekomen.

Is het bloed van de bloedbanken, althans in dit opzicht, nou veilig? Waarschijnlijk wel, al was het maar omdat de ziekte van Creutzfeldt-Jakob in Nederland maar zeer weinig voorkomt. Alleen de spontane variant is ons land gezien: vijftien gevallen per jaar. Kleine kans dat daar ook nog een donor bijzit.

De veroorzaker van de ziekte is ook nog nooit in bloed gevonden, zegt Van Keulen. Maar daarbij past een kanttekening. Om de aanwezigheid van het foute eiwit in andere organen dan de hersenen aan te tonen, spuiten onderzoekers materiaal daarvan in de hersenen van gezonde muizen die, als het is besmet, hun eigen variant van de ziekte ontwikkelen. Deze test is zeer gevoelig, maar is hij ook foutloos?

Als je muizen gezond blijven, kun je twee dingen concluderen. Eén: het materiaal was vrij van de slechte variant van het eiwit. Of twee: er zat zo weinig in, dat het zo niet valt aan te tonen.

Het zijn trouwens dit soort tests waarop de Europese Unie en de Wereldgezondheidsorgansisatie zich baseren als ze zeggen dat melk, ook als zij afkomstig is van BSE-koeien, veilig voor consumptie is.